CRISPR/ Cas9基因编辑疗法最新临床进展

12月5日， CRISPR 和 Vertex在ASH会议上联合宣布了CRISPR/Cas9基因编辑疗法(CTX001)最新数据，接受CTX001治疗的10例患者对该疗法表现出持续一致反应。7例输血依赖β地中海贫血（TDT）患者，包括3例b0/b0基因型患者接受CTX001治疗后，在最近一次随访时均不依赖输血。3例镰状细胞病(SCD)患者在接受CTX001治疗后，均无血管闭塞危象（VOCs）。CTX001目前处于I/II期临床研究阶段，有望成为一种治愈TDT和严重SCD的潜在疗法。

CTX001是一种在研自体CRISPR/Cas9基因编辑疗法，旨在通过对TDT和SCD患者造血干细胞进行编辑，从而提高红细胞中胎儿血红蛋白(HbF)的水平。HbF是一种携带氧的血红蛋白，它在出生时自然存在，之后转变为成人形式的血红蛋白。基于该项目目前进展，CTX001治疗TDT和SCD适应症已获得 FDA再生医学高级疗法(RMAT)、快速通道、孤儿药和罕见儿科疾病认证。

正在进行的I/II期临床试验CLIMB-111共纳入13例TDT患者。其中7例在接受CTX001治疗后进行了至少3个月的随访，可以进行疗效分析。在随访的3~18个月内，7例患者均不再依赖输血，最后一次随访时的总血红蛋白值达到正常或接近正常水平。总血红蛋白水平为9.7-14.1 g/dL，其中胎儿血红蛋白占比为40.9%-97.7%。7例患者的安全性数据与自体干细胞移植和清髓基本一致。1例患者报告了4件CTX001治疗相关严重不良事件（SAEs），包括头痛、噬血细胞综合征(HLH)、急性呼吸窘迫综合征和特发性肺炎综合征，大多数不良反应是轻中度的。

正在进行的I/II期临床试验CLIMB-121共纳入6例SCD患者。其中3例在接受CTX001治疗后进行了至少3个月的随访。在随访的3~15个月内，3例患者均未出现血管闭塞危象，最后一次随访时的血红蛋白水平达到正常或接近正常范围。总血红蛋白水平为11.5 -13.2 g/dL，其中胎儿血红蛋白占比为31.3%~ 48.0%。3例患者的安全性数据与自体干细胞移植和清髓基本一致。无CTX001治疗相关SAEs，大多数不良反应是轻中度的。

CRISPR-Cas9基因编辑技术就是通过人工设计的 sgRNA（guide RNA）来识别目的基因组序列，并引导 Cas9 蛋白酶进行有效切割 DNA 双链，形成双链断裂，损伤后修复会造成基因敲除或敲入等，最终达到对基因组DNA 进行修饰的目的。德国马克斯·普朗克病原学研究所的EmmanuelleCharpentier博士以及美国加州大学伯克利分校的Jennifer A. Doudna博士因此技术而获批2020年诺贝尔化学奖。

Vertex首席执行官Reshma Kewalramani博士表示，这是CRISPR/Cas9疗法在治疗遗传性疾病人群中首次发表的结果，是医学上的一个重要里程碑，也是我们与CRISPR合作的一个重要里程碑。通过对TDT和SCD患者的临床概念验证和19名患者剂量研究，我们会继续努力，尽快将我们的疗法带给TDT和SCD患者。