华中科技大学同济医学院附属协和医院 陈静
黑色素瘤恶性程度高、预后差。外科手术是基石，但对于高危患者还需联合术后辅助治疗降低复发转移风险，延长生存期。传统辅助治疗手段有限，且无法改善总生存期（OS），毒性反应明显。对于恶性程度更高、预后更差的BRAF突变型，达拉非尼联合曲美替尼（“D+T”）填补了国内临床辅助治疗空白，改写了治疗格局，开启了双靶新时代。COMBI-AD研究5年随访结果的出炉，更加力证了“D+T”辅助治疗BRAF V600突变阳性Ⅲ期黑色素瘤患者带来的长期无复发生存（RFS）和OS获益，其可喜的疗效使双靶治疗一步步从临床可望走到患者可及。本文围绕黑色素瘤靶向治疗的辅助治疗现状和进展进行评述，以飨读者。
陈静 教授
主任医师，博士生导师
华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心
骨软组织肿瘤科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事，中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤专家委员会委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）肉瘤专家委员会委员，中国抗癌协会（CACA）肉瘤专业委员会常委，中国抗癌协会（CACA）骨肿瘤和骨转移瘤专业委员会常委，中国抗癌协会（CACA）肉瘤专业委员会放化疗学组副组长，中国抗癌协会（CACA）肉瘤专业委员会黑色素瘤学组副组长，中国抗癌协会（CACA）多原发和不明原发肿瘤专委会常委，CSCO《经典型骨肉瘤诊疗指南》、《软组织肉瘤诊疗指南》执笔专家。
领衔前沿阵地，
黑色素瘤治疗仍需兼程并进
黑色素瘤是由起源于神经脊的黑素细胞发展而来的恶性肿瘤，恶性程度极高。目前我国黑色素瘤发病年增长率为3%~5%，每年新发病例数在2万左右[1]。在当前肿瘤靶向治疗、免疫治疗快速发展的大背景下，黑色素瘤作为实体瘤治疗的前沿阵地，率先融合了诸多肿瘤综合治疗的新理念、新药物和新技术。尽管如此，一方面由于黑色素瘤本身的高度恶性，一方面由于其临床病理特征具有显著地域差异，一套指南、一个方案或是一项研究数据都无法普适于所有患者，面对患者日益增长的生存时间和生活质量需求，黑色素瘤总体疗效尚不尽如人意。因此，基于现有研究数据，各国专家都在努力探寻特定的、适合某一患者群体的更佳策略和方案。
博弈高恶肿瘤，依靠“混编作战”
——局部与全身治疗的互补与协同
外科治疗的目的在于切除肿瘤病灶，以期延长患者生存时间、提高生活质量。规范化的外科治疗是早中期黑色素瘤患者获得治愈的基石。早期[美国癌症联合会（AJCC）分期Ⅰ~Ⅱ期]黑色素瘤可通过外科切除治愈并获得较长生存，但中晚期患者单纯手术疗效并不理想。肿瘤厚度＞4 mm（T4N0M0期，AJCC分期ⅡB~ⅡC期），或存在区域淋巴结转移或途中转移（T1~4N1~3M0期，AJCC分期Ⅲ期）患者即便接受了完整外科切除，仍有高达60%~75%的复发率，5年生存率仅为30%~70%[2]。无论是预防性还是治疗性淋巴结清扫，均只能降低区域淋巴结肿瘤复发风险，而不能延长患者生存时间。因为疾病早期黑色素瘤就极易发生淋巴道和血道的双重转移，区域淋巴结转移往往提示肿瘤已远处播散。因此，单纯切除原发灶和区域淋巴结清扫远不足以阻碍肿瘤进展。
鉴于黑色素瘤患者起病隐匿的特点和国情条件限制，我国初诊黑色素瘤中多数已为中晚期。这些患者迫切需要在术后接受辅助治疗，来消灭体内残余肿瘤细胞，降低复发、播散和死亡风险，从而提高治愈率。多学科综合治疗已成为黑色素瘤治疗的标准模式。外科治疗、其他局部治疗手段和药物系统治疗间成为相辅相成的“战友”。由此，外科治疗也发挥了除切除病灶之外的另一大功用——获取足够组织标本，进行病理学及分子遗传学评估，明确肿瘤最终分期，了解基因突变状况，以作为后续辅助治疗和预后评估的依据。
“D+T”双靶辅助治疗——
纵向突破传统局限，横向兼顾因地制宜
目前国内指南推荐的黑色素瘤辅助治疗主要针对ⅡB~Ⅲ期，主要手段包括大剂量干扰素（IFN）-α、针对携带BRAF突变的靶向治疗、程序性死亡受体-1（PD-1）单抗、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）单抗及淋巴结区放疗等。
纵向回顾黑色素瘤辅助治疗发展历程，早在1995年，在当时药物种类极为匮乏的状况下，美国东部肿瘤协作组（ECOG）依据E1684研究结果[3]首次将大剂量IFN-α推荐为中晚期黑色素瘤的辅助治疗方案，足见辅助治疗的重要性和必要性。但后续许多大型随机对照研究和Meta分析结果都证明大剂量IFN-α辅助治疗无法提高患者无远处转移生存（DMFS）率和OS率[4-5]，且IFN-α存在严重剂量-毒性相关不良反应[6-7]，其严重粒细胞减少、乏力、肝功能损害发生率分别高达约36%、29%、25%，毒性反应导致其治疗依从性明显较差、中断率较高。虽然大剂量IFN-α辅助治疗并未能显著改善OS，《中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南》2019和2020版中基于对现实国情、患者治疗负担等因素的综合考量，目前仍对其进行了推荐，由此也足见辅助治疗手段的匮乏。
横向环顾同时代的免疫检查点抑制剂治疗，我国黑色素瘤患者对靶向治疗的反应与西方人群类似，但国内外研究结果均显示其对免疫治疗的反应不及西方人群，晚期患者对PD-1单抗治疗的客观缓解率（ORR）还不及20%，可能与程序性死亡受体-配体1（PD-L1）表达水平低、肿瘤突变负荷（TMB）低及耐药机制不同等有关[8-9]。
自BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼的“D+T”组合开启黑色素瘤双靶治疗新时代以来，从晚期到辅助治疗，一路大放异彩。大剂量IFN-α辅助治疗降低复发转移风险15%～20%且不能改善OS，而“D+T”用于BRAF突变阳性Ⅲ期黑色素瘤辅助治疗的COMBI-AD研究，2017年的结果显示其降低复发转移风险高达53%[10]，由此被迅速写入国际指南；2020年发表于《新英格兰医学杂志》的5年随访数据更显示5年后RFS率过半，高达52%，OS尚未达到[11]，突破了传统手段的诸多局限。且“D+T”方案在我国晚期患者中已观察到与西方人群相似的疗效和安全性，使其用于我国患者辅助治疗的表现倍受期待。
COMBI-AD研究随访5年后，意向性治疗（ITT）人群中，D+T组5年RFS率为52%[95%可信区间（CI）：48%~58%]，安慰剂组为36%（95%CI：32%~41%），结合3年和4年RFS率，预示获益已进入平台期；D+T组中位RFS仍未达到[95% CI：47.9 ~NR]，而安慰剂组为16.6个月（95% CI：12.7~22.1）；相较于安慰剂组，D+T组将复发或死亡风险降低了49% [风险比（HR）=0.51，95% CI：0.42~0.61]。D+T组DMFS率为65%（95%CI：61%~71%），安慰剂组为54%（95%CI：49%~60%），D+T组将远处转移或死亡率降低了45%（HR=0.55，95% CI：0.44~0.70）。所有亚组中D+T组均显示RFS获益，且无明显的长期毒副作用，进一步充分确证了D+T带来的RFS长期获益的稳定性。
以“唯一”填补空白，以可及普惠国人
BRAF突变黑色素瘤预后更差，更易发生复发或转移。前期国内的大样本研究数据显示，我国黑色素瘤BRAF 突变率约为25％，V600E 是最常见的突变位点；且BRAF 突变是黑色素瘤的独立预后因素[12]。基于COMBI-AD 研究结果，《CSCO黑色素瘤诊疗指南（2019版）》首次将BRAF抑制剂+MEK抑制剂双靶方案作为BRAF V600突变阳性Ⅲ期黑色素瘤术后辅助治疗方案推荐，开启了国内黑色素瘤辅助治疗双靶新时代，“D+T”方案填补了该领域空白，2020年版中更是升级为Ⅰ级专家推荐。2020年3月，国家药品监督管理局（NMPA）批准了“D+T”用于BRAF V600突变阳性Ⅲ期黑色素瘤患者完全切除后辅助治疗适应症，成为目前国内唯一获批黑色素瘤辅助治疗适应症的药物。
除适应症获批外，诺华公司前期还与中华慈善总会携手，面向国内黑色素瘤贫困患者开展了“D+T”方案相关的“诺爱加倍-黑色素瘤患者援助”慈善赠药项目，后续还将陆续下调药品价格、减轻患者经济负担，从多维度进一步提升“D+T”方案对中国患者的可及性。如果能早日进入国家医保目录，将为更多黑色素瘤患者带来巨大福音。
综上，回顾黑色素瘤系统治疗发展进程，靶向治疗的问世可谓辅助治疗中里程碑式的进步，改写了这一既往最难治肿瘤之一的治疗格局和患者生存结局，逐渐向慢病化管理迈进。“D+T”双靶方案更是以确切的长生存数据、强效的临床获益在BRAF突变黑色素瘤辅助治疗中填补了国内空白，从国内权威指南推荐到适应症获批，从临床可望到患者可及。殷切期待伴随其可及性的进一步提高，为更多中国患者带来切实的长期生存获益！
参考文献：
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[2] Enninga EAL, et al. Cancer Med, 2017, 6(10): 2203-2212.
[3] Kirkwood JM, et al. J Clin Oncol, 1996, 14(1): 7-17.
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[12]GUO J, et al. J Clin Oncol, 2011, 29: 2904-2909.
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