肖波教授：马来酸桂哌齐特完成上市后确证性临床研究，缺血性脑卒中领域再添大样本高质量新证据！

中国脑卒中患者人群巨大，脑血管病研究数量庞大，但缺乏高质量临床研究的原因何在？近期完成的马来酸桂哌齐特注射液的确证性临床研究，从研究设计到结果有何亮点？中南大学湘雅医院肖波教授为此进行了详细解读。

脑卒中是我国成人致死、致残的首位原因。随着社会老龄化和城市化进程的加速，居民不健康生活方式的流行，脑血管病危险因素普遍暴露，我国脑卒中疾病负担有爆发式增长的态势[1]。

然而，尽管我国临床病例资源居于世界前列，但极少产出具有影响力的，改变国际诊疗实践的系列临床研究成果[2]。基于此，《医学界》有幸邀请中南大学湘雅医院肖波教授，为我们深入分析国内脑卒中领域缺乏高质量临床研究的原因，以及马来酸桂哌齐特注射液最新上市后确证性临床研究的亮点。

Part 1

国内脑卒中临床研究质&量不成正比，

亟需多而精的循证证据

有研究者对1996年～2010年国内发表的急性脑卒中随机对照试验（RCT）的方法学质量和预后测量进行系统分析评价，共有9061项研究纳入，研究随机方法充分、分配隐藏充分、盲法充分的比例分别为6.0%、0.4%和2.2%，三者均较好的仅有0.3%。15年间，报告“充分随机”和“不良事件”的研究数量显著增加，但最终发现属于高质量大型RCTs仅有14项[3]。

对此，肖波教授表示，进入21世纪以来，随着脑血管病规范化防治的临床实践和卫生决策对临床研究证据的迫切需求，国家对科研投入的不断增加及国内各大学和医院对科研前所未有的高度重视，我国脑血管病研究进入了一个新时代。但是，根据众多专家多年的审稿经验，在数量庞大的脑血管病研究中，获国内外公认、能用于指南的高质量临床研究依然为数不多，与当前科研投入和论文数量严重不成正比 [4] 。

深入分析其原因，肖波教授指出，主要由于：“目前我国急性脑卒中诊疗规范证据，多数来自欧美临床研究，我国很多理念与新技术评价并未得到国外认可。此外，尽管中国医生技术应用的经验与创新已经与国际并跑，但临床研究能力和水平，尤其是专业团队的方法学能力尚存在一定差距。”

因此，未来仍需进一步提高我国脑血管病临床研究水平和质量，做到“量多而精”，从而使更多的研究证据能得到国际、国内的认可。

Part 2

合理设置临床试验终点，“好的开始是成功的一半”

有效性终点指标必须是明确的、可评估的、一致性高的、客观的和公认的，合理设置临床终点是临床试验取得成功的关键。对此，肖波教授指出，2018年，国家药品监督管理局（NMPA）发布了《急性缺血性脑卒中治疗药物临床试验技术指导原则》（以下简称“指导原则”），对脑卒中临床试验的设计要点进行了指导[5]。

其中，关于有效性终点的选择，指导原则中指出，考虑到脑卒中受试者症状、严重程度和恢复方式的异质性，建议联合使用不同的评估工具，从而使其在结果上形成互相的支持。根据试验的类型不同，有效终点的设置也有所差异：通常确证性试验主要有效性终点使用90d的改良Rankin量表（mRS），在早期探索性试验中也可以考虑选择2周的美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）。次要指标可以使用Barthel指数（BI）、脑卒中专门生存质量量表（SS-QOL）等[5]。

此外，中华医学会神经病学分会《中国急性脑卒中临床研究规范共识2018》也指出[4]：近年急性脑卒中试验最常用的主要指标为死亡或残疾，mRS量表包含了死亡和残疾信息，故应用最为广泛，也有试验用Barthel指数。mRS评分3～5分或Barthel指数低于60分常作为残疾的标准，mRS评分6分为死亡。其他指标如死亡、致死性或症状性颅内出血、NIHSS评分、血管再通率、痴呆/认知功能等可作为次要指标。在探索性研究中，也可根据需要从这些次要指标中选出主要指标。

马来酸桂哌齐特注射液的确证性临床研究，以第90d mRS评分作为主要疗效指标，以mRS评分、Barthel指数、NHISS评分等作为次要疗效指标，研究方案合理规范，既采用国际上评估脑卒中患者预后的金标准，又兼顾国内患者住院周期的实情，高标准严要求，从源头上最大程度保证研究的准确性。

Part 3

马来酸桂哌齐特上市后确证性研究结果喜人，

兼具社会和公共卫生经济学价值

近期，马来酸桂哌齐特注射液完成了上市后确证性临床研究，在谈及该研究的亮点时，肖波教授介绍道：“该研究是一项大型多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，全国65家中心共筛选患者1366例，最终纳入研究1301例，是目前国内自主研制的脑卒中药品纳入样本量最大的临床试验。”

“在受试者选择方面，根据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南 （2014） 》纳入诊断为急性颈内动脉系统 （前循环） 脑梗死，首次发病或上次发病后愈后良好 （mRS评分0～1分） 的患者；就诊时患者NIHSS评分为7～25分。同时，该研究的主要终点为第90d mRS评分≤2分受试者比例，次要研究终点为第14、30及90d mRS评分、NIHSS评分及BI变化。”

研究显示，马来酸桂哌齐特组第90d mRS评分≤2分的患者比例显著高于对照组 （FAS集，60.9%vs.50.1%，P=0.0004；校正年龄后，P=0.001） 。且与对照组相比，马来酸桂哌齐特组第90d mRS评分≤2分患者的OR值为0.607 （95%CI：0.460~0.801） [6] 。完整的研究结果于今年7月已发表在权威出版集团生物医学中心 （BioMed Central，BMC） 旗下的神经科专刊BMC Neurology杂志。

值得注意的是，90d预后是国际类似研究中广泛接受的主要终点事件评估时间点。但在中国，急性缺血性脑卒中患者住院时间一般在14d以内，患者出院后在缺少医师监管的情况下，序贯治疗情况通常较为复杂，因此患者出院时（14d）的疗效评估可能更具有代表性。

基于此，研究者也根据中国国情评估了用药后14d对患者功能的改善。结果显示，马来 酸桂哌齐特组 第14d mRS评分≤1分的患者比例显著高于对照组（FAS集，21.89%vs.16.14%，OR=0.677，95%CI 0.484～0.948，P=0.023）；且第14d BI≥95分的患者比例显著高于对照组（ 26.82%vs.19.32%，OR=0.632，95%CI 0.459～0.869，P=0.005 ） [7] 。该项研究的完整结果于10月已发表在《中华神经科杂志》。

当被问及上述这两项研究结果对患者短期功能改善和长期回归家庭及社会有何意义时，肖教授表示：“马来酸桂哌齐特注射液早期改善患者的残障水平（mRS评分≤1分）和日常生活活动能力，可以提高患者的生活质量，减少脑卒中后家庭陪护，并促进社会功能的恢复，减轻心理压力，具有重要的社会和卫生经济学价值。”

专家简介

肖波 教授

中南大学湘雅医院神经医学中心主任，一级主任医师，医学博士，博士生导师，教育部优秀骨干教师，享受国务院政府特殊津贴。现为中南大学湘雅医院神经医学中心主任，中南大学教学名师，中南大学神经病学国家重点学科负责人，卫生部临床重点专科负责人，国家精品课程《神经病学》负责人。

参考资料：

1.王陇德,刘建民,杨弋,等.我国脑卒中防治仍面临巨大挑战——《中国脑卒中防治报告2018》概要[J].中国循环杂志,2019,34(2):105-119.

2.李诺,黄伟.高质量临床医学研究的困局与出路[J].医学与哲学.2016;37(10A):9-13.

3.He S,Wu S,Zeng Q,et al.Assessment of methodological quality and outcome measures of acute stroke randomized controlled trials in China in recent 15 years[J].J Evid Based Med.2012 Aug;5(3):174-82.

4.中华医学会神经病学分会中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国急性脑卒中临床研究规范共识2018[J].中华神经科杂志,2018,51(4):247-255.

5.总局关于发布急性缺血性脑卒中治疗药物临床试验技术指导原则的通告（2018年第28号）.

https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/yaopin/ypggtg/ypqtgg/20180209175801578.html.

6.Jun Ni,Huisheng Chen,Guofang Chen,et al.Efficacy and safety of cinepazide maleate injection in patients with acute ischemic stroke；amulticenter,randomized,double-blind,placebo-controlled trial[J].BMC Neurol.2020 Jul 14;20(1):282.

7.倪俊，陈会生，陈国芳，等.马来酸桂哌齐特注射液明显促进急性缺血性脑卒中患者的早期功能恢复：一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅳ期临床研究[J].中华神经科杂志,2020,53(10):790-797.