抗肿瘤化疗相关药物性肝损害

本文转自 肿瘤代谢营养治疗
李世伟 主治医师
肿瘤营养与代谢治疗科

中国科技大学附属第一医院

在抗肿瘤化疗药物使用过程中，因药物本身或/及其代谢产物或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤称为药物性肝损伤（DILI）。抗肿瘤化疗药物性肝损害占据了我国药物性肝损害发生的第三位（15%），前两位的药物分别是传统中药（23%）和抗结核药物（17.6%）。抗肿瘤化疗发生药物性肝损害，常见多线化疗者、应用化疗药物剂量偏大者、肝转移者及合并其它肝脏基础疾病者，以及年龄较大者、既往酗酒者、重度营养不良肿瘤患者、同时使用的伴随药物较多者等情况。

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抗肿瘤化疗药物引起药物性肝损害的机制，可能存在以下三种情况：

1. 药物及其中间代谢产物直接损害肝脏细胞，发生了过敏反应；

2. 药物代谢酶由于遗传多态性导致对药物代谢能力下降；

3. 药物和/或中间产物蓄积造成肝脏细胞损害；

异环磷酰胺、阿霉素、紫杉醇、顺铂、吉西他滨、伊马替尼、卡莫司汀及大剂量甲氨蝶呤等引起的药物性肝损害常见肝细胞坏死型损害。系化疗药物的肝细胞直接毒性，能导致剂量相关性肝坏死，并且对其他脏器（如肾脏）也有损害。其肝脏损害病理生理学改变包括，肝腺泡坏死和脂肪浸润、肝出血性坏死（少见）、肝脏弥漫性脂肪小滴浸润等。

肿瘤内科临床上也可见到的胆汁淤积性药物性肝损害。这是一种门脉周围的炎症反应，往往起病急，发热，转氨酶和碱性磷酸酶水平升高，很难与肝外胆道阻塞鉴别。可能是由个体特异体质所决定的，在有些病例出现嗜酸性细胞增多等过敏反应的表现。这种反应是药物干扰膜ATP酶活性而对肝内小胆管产生直接毒性作用所致。个别患者也可发展为慢性胆汁性肝硬化，或见到只有很轻微或没有肝细胞炎症反应的单纯型胆汁淤积反应。通常起病缓慢，没有全身症状。碱性磷酸酶升高，而转氨酶改变不明显。肝活检仅提示中央区域胆汁淤积，而很少有门脉反应或肝细胞紊乱。常见化疗药物包括氟尿嘧啶、卡培他滨、伊立替康、吡柔比星、索拉菲尼等。而厄洛替尼、多西他赛、奥沙利铂、阿糖胞苷等药物则可引起以上两种药物性肝损害的病理生理学改变均具备的混合型抗肿瘤化疗相关性药物性肝损害。区别以上三种药物性肝损害的方式为，计算 R 值：R＝（ALT 实测值/ALT 正常标准值上线（ULN））/（ALP 实测值/ALP ULN）。R ≥ 5 为肝细胞性，R ≤ 2 为胆汁淤积性，2

判断肝损伤发生的主要血清实验室指标是ALT、ALP、GGT 和 TBIl 等的改变。其中，血清 ALT 上升较 AST 的诊断意义可能更大, 其敏感性较高但特异性相对较低。少数患者不会出现血清 ALT 显著上升。在排除基础疾病对血常规的影响的前提下，过敏特异质患者可能会出现嗜酸性粒细胞增高 (>5%)。TBIl 升高、白蛋白水平降低及凝血功能下降提示肝损伤较重。其中, 血清白蛋白水平下降需除外肾病和营养不良等病因，凝血功能下降需除外血液系统疾病。HBV-DNA 有助于排除活动性肝炎肝炎，B 超，CT 等影像学检查有助于排除占位性病变及梗阻等因素。

充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险。及时停用可疑药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物。为避免不必要的停药（尤其是抗肿瘤治疗有效患者），FDA 药物临床试验中的停药标准可供参考（出现下列情况之一）：血清 ALT 或 AST＞8 ULN；ALT 或 AST＞5 ULN，持续 2 周；ALT 或 AST＞3 ULN，且 TBil＞2 ULN 或 INR＞1.5；ALT 或 AST＞3 ULN，伴疲劳及消化道症状等逐渐加重，和/或嗜酸性粒细胞增多（＞5%）。

根据发生药物性肝损害的临床类型选用适当的药物治疗：若发生了药物性急性肝衰竭，尽早选用 N-乙酰半胱氨酸（NAC）。糖皮质激素治疗免疫机制介导的 DILI 及伴有自身免疫特征的 AIH 样 DILI，应充分权衡治疗获益和可能的风险。

1. 双环醇、甘草酸制剂、水飞蓟素：轻-中度肝细胞损伤型和混合型 DILI，炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂；炎症较轻者，可试用水飞蓟素；

2. ALT 明显升高的急性肝细胞型或混合型 DILI 可使用异甘草酸镁。

3. 胆汁淤积型 DILI选用熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸。

轻中度的化疗相关性肝损害，一般情况下仅需要一周左右即可显著缓解，否则，就可能伴随了其他情况的发生，需要临床上详细观察和慎重处理。