临床上，大家有遇到这样的病例吗？
肺隐球菌病是一种罕见的肺部机会性真菌感染，多发生于免疫抑制的患者，起病隐匿，临床症状无特异性，胸部影像学表现多样，故常被误诊为细菌性肺炎、肺结核、肺癌等疾病。
双肺间质弥漫性病变也是呼吸系统疾病常见的影像学特征，其病因和诱因多种多样，最常继发于自身免疫性疾病。但在临床工作中，常常有一些不明原因的肺间质病变患者，在诊疗方面给我们带来了极大的挑战。
当肺隐球菌病和肺间质病变发生碰撞，会擦出怎样的火花？
在2020年10月24日至25日的中华医学会呼吸病学年会暨2020第二十一次全国呼吸病学学术会议上，来自四川大学华西医院呼吸内科的董佳佳医师就为我们分享了这样一个精彩的病例，加深了我们对肺隐球菌病和双肺弥漫性间质病变诊断和治疗的认识。
这位患者的诊疗过程较为曲折，根据不同的诊疗阶段，董佳佳医师将这个病历分为了四个部分进行介绍。
一、久咳不愈，呼吸困难伴发热
患者是一位46岁男性，病程长达4年余，建筑工人。
主诉： 咳嗽、咳痰4+年，加重3+月，呼吸困难伴发热6天。
现病史： 患者于4+年前出现咳嗽、咳白色黏痰，于我院门诊查TB-IGRA及BALF液TB-DNA阳性。诊断“肺结核”，予4HL 2 ZE/8HL 2 E （ HLZE分别代表异烟肼、利福喷丁、吡嗪酰胺、乙胺丁醇） 治疗1年诉自愈。
3月前无诱因出现咳嗽、咳黄脓痰。6天前出现呼吸困难及发热，体温最高（Tmax）38.5℃，当地医院胸部CT提示“双肺间质病变伴多发渗出”，给予莫西沙星+哌拉西林舒巴坦抗感染，吡非尼酮抗纤维化等治疗后，症状好转不明显。
1天前至我院急诊，予莫西沙星抗感染、无创呼吸机辅助通气及解痉、化痰等对症支持治疗后转入MICU。
既往除肺结核外，否认其他疾病史、特殊用药史、过敏史、吸烟史。曾从事采石工作2年，后长期于建筑工地从事钢筋相关工作10+年。
查体： 神志清楚 ，体温36.7℃，呼吸26次/分，血压131/75 mmHg，SpO 2 93% （无创呼吸机，FiO 2 70%） ，全身浅表淋巴结未触及肿大，颈静脉无怒张，双肺呼吸运动稍增强，双下肺可闻及散在湿啰音。其余心肺腹查体无特殊，双下肢无水肿。
实验室检查显示白细胞及炎性指标升高 [ 白细胞计数（WBC ）13.05×1 09/L，中性粒细胞百分比（Neu）88.3%，血沉（ESR）64 mm/h，降钙素原（PCT）0.21 ng/mL ] ,新冠病毒核酸检测3次、新冠病毒抗体检测1次均为阴性。
免疫学指标：CD4绝对计数48cell/ul，CD8绝对计数59cell/u。
病原学检查： 痰培养：较多烟曲霉复合群 （3+） ，血清GM试验阳性 （0.12） 。
胸部CT平扫提示双肺间质纤维化伴感染，小叶间隔增厚，右肺下叶斑片实变影。
图1 胸部平扫
支气管镜： 气管及各级支气管黏膜未见明显异常。因检查过程中患者氧合下降，未进一步行肺泡灌洗。
图2 支气管镜检查
根据痰培养结果，初步诊断“肺曲霉菌病”，给予伏立康唑+莫西沙星抗感染，甲强龙抗炎治疗，继续无创呼吸机辅助通气。
二、双肺弥漫性间质性改变原因是什么？
董佳佳医师认为，患者双肺弥漫性间质改变的原因不明，曲霉菌感染尚不能解释疾病全貌。
为明确诊断，进一步行右下肺经皮肺穿刺活检，穿刺过程中患者发生胸膜反应、意识丧失，CPR抢救成功，将无创呼吸机换为有创呼吸机辅助通气。插管后再次为患者行床旁支气管镜+肺泡灌洗。
相关检查结果回报：血新生/格特隐球菌荚膜抗原阳性，隐球菌抗原滴度检测＞2560；肺泡灌洗液 : NGS示新生隐球菌 （序列数3605） ，GM试验阳性 （0.20） ，真菌培养提示新生隐球菌。
床旁腰穿：脑脊液初压145 mmH 2 O，末压82 mmH 2 O，脑脊液新生/格特隐球菌荚膜抗原阳性。肺活检病理：见大量球形真菌，结合特染结果，符合新型隐球菌感染。
治疗方案调整： 莫西沙星+伏立康唑→大扶康+哌拉西林他唑巴坦。
经治疗后，患者氧合逐渐好转，呼吸支持条件逐渐过渡：有创→无创→经鼻高流量。
但复查CT，患者双肺病变较前无明显变化：
图3 CT
三、隐球菌感染诊断明确，为何影像学却无改善？
为明确患者双肺间质改变性质，于2020-07-14再次行支气管镜肺泡灌洗+TBLB（右中叶黏膜新生物及右上叶肺活检）：BALF液PAS染色见成团散在可疑阳性蛋白样物，AB阴性；TBLB病理除炎性渗出外无其他特殊提示。
之后患者再次出现间断发热，白细胞、中性粒细胞比例、PCT均升高 （ WBC 23.85×109/L、Neu 9 6.9%） ，将哌拉西林调整为亚胺培南抗感染，并因氧合下降再次使用无创呼吸机辅助通气。
表1 患者血气分析情况
患者缘何病情反复？为此，再次复查了痰病原学，结果竟然是隐球菌对氟康唑发生了耐药！
图4 药敏试验结果
调整抗真菌治疗方案为氟胞嘧啶+两性霉素b，患者体温恢复正常，精神状态、呼吸困难及咳嗽咳痰较前好转，氧合指数恢复至196。转入普通病房后，因患者不能耐受两性霉素b，改为伏立康唑联合氟胞嘧啶抗真菌。2周后复查，患者血白细胞、ESR、CRP、PCT均降至正常，CD4绝对计数316 cell/ul，CD8绝对计数215cell/u。
复查胸部CT： 患者双肺间质病变较前无明显变化，但右下肺实变影较前吸收。
图5 CT
至此，患者肺部感染诊断已明确 （重症肺炎：隐球菌+烟曲霉） ，但双肺弥漫性间质病变原因尚不确定，予患者带药出院后进一步门诊随访。1月后来院复查CT，双肺间质病变终于较前改善！右下肺实变影也明显吸收了！那么，患者双肺间质改变便可用隐球菌感染来解释了。
图6 CT
四、患者正值青壮年，缘何感染至此？
回顾患者4年前患肺结核时的胸部CT，可见累及双肺的多发小结节及片团影。
图7 CT
不禁引发思考：患者为青壮年男性，无其他基础疾病，长期从事体力活动，为何反复发生如此严重的感染？为此建议患者进行了基因检测：初步结果提示纤毛运动相关基因缺陷（正式报告未回）。董佳佳医师认为，可能正是这种基因缺陷所致的纤毛清除障碍，构成了患者反复感染的背景。
至此，这位患者曲折的诊疗过程总算是真相大白。通过这个病例，董佳佳医师就肺隐球菌病为我们做了简单总结：
1.肺隐球菌病由新生隐球菌感染所引起，最常见的感染方式是呼吸道吸入，并可经血行播散扩散至其他器官，中枢神经系统和皮肤是最常见的继发感染部位；
2.肺隐球菌多见于免疫低下患者，也可见于免疫功能正常者；
3.呼吸道纤毛运动不能阻止这些传染性繁殖体到达肺远端，CD4+、CD8+和NK细胞起着抗隐球菌作用，其中CD4+T细胞起核心作用；
4.影像学可表现为：单发或多发的周围型结节团块、局限性的肺炎样病灶或多发团块影；而对于免疫功能底下的患者，肺隐球菌病的表现可以多种多样，如多发肺炎样病灶、实变伴空洞、间质性病变等。
本文首发：医学界呼吸频道
本文报道：CTS-2020报道小组 Cherisa
编辑：笪文武 审校：陈雪礼
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