一个关于基因如何控制身高的里程碑式进展

本文经授权转载自微信公众号「原理」（ID：principia1687）

2008年，《自然》杂志刊登了一篇报道，称从近一个世纪以来的那些对同卵、异卵双胞胎进行的研究来看，人的身高80%-90%靠遗传。这些研究都清晰地表明，身高在很大程度上由基因决定，是一个遗传率非常高的性状。这意味着，如果说人口中最高的那5%和最矮的那部分人之间相差了29厘米，那么其中的27厘米可能都归结为遗传因素。

然而当时，有三个研究小组进行了一项共涉及3万多人（当时的最大规模）的全基因组关联研究（GWAS，旨在基因组范围内寻找群体内与某种性状或疾病相关的共同遗传变异），研究人员找到了40多个与身高差异相关的基因变异，却发现这些基因变异对身高的影响实则非常微小，总的来说，它们只占了身高遗传率的5%多一点。

那么缺失的遗传率都哪里去了呢？这让许多遗传学家感到困惑，并因此出现了许多的猜测。有人认为，GWAS研究遗漏了一些罕见的基因变异，以及基因与基因间的相互作用；还有人认为过去的那些双胞胎研究中可能存在错误。但是，还有一部分科学家认为，这可能是因为大部分与身高这一性状相关的基因尚未被发现，随着时间的推移，越来越多的相关基因或许就会慢慢出现。

昆士兰大学的遗传学家Peter Visscher就是秉承最后的那种乐观观点的人之一，他认为，这项研究的关键在一定程度上在于找到更多影响微小的基因变异，而要找出这些微弱的信号，他们需要研究大量人群的DNA。

2010年，Visscher领导的研究团队对近3925名英国人进行了全基因组关联研分析，评估了一种被称为单核苷酸多态性（SNP）的共同基因标记与个人身高之间的相关性。为了检验这种相关性，他们并没有像此前的一些类似研究那样对每个SNP进行单独测试，而利用一种被称为统计估计的方法，同时测试每个人的近30万个SNP。研究结果表明，共同的SNP可以解释45%的人群身高差异，鉴于“身高80%靠遗传”，这意味着这达到了遗传率的一半以上。

到了2018年，Visscher团队与一个名为GIANT的全球联盟合作，汇集了70万人的DNA数据，识别出了3290个与身高相关的独立SNP，发现这些SNP可以解释25%的身高差异。

现在，一项史无前例的大规模研究，为这一课题带来了里程碑式的进展。

包括Visscher在内的一个国际遗传学家团队通过201项GWAS研究，收集到了410多万个欧洲血统的人的基因组数据，确定了约9900个可解释遗传变异对身高影响的DNA标记，总共可解释40%的身高差异。研究人员认为，位于这些标记附近的其他标记，很可能可以解释另外的10%的身高差异。

然而即便如此，这一数值仍然低于此前双胞胎研究中所预测的80%。

2019年，Visscher的研究小组利用一小部分人的全基因组测序数据，发现一些罕见的基因变异（即100人中少于1人携带的基因变异）应该可以解释剩下的30%的身高变异。目前，这一结果已经被提交到提交到了生物学的预印网站bioRxiv上，研究团队正在对结果进行进一步修改。或许在不远的将来，我们就能对基因对身高的影响有进一步的认识。

对于这样的结果，一些遗传学家表示这正如他们所料——一旦基因样本足够大，那么这些缺失的基因变异就会被补全。然而，也有科学家对这项研究的结果不甚满意——他们认为这项研究确定的只是与影响身高的基因有关的标记，而非基因本身，而很少有与身高相关的DNA标记是与那些明确能改变身高的特定基因相关的。

尽管如此，新的发现为追踪这些基因带来了希望。这9900多个标记是出现在基因组的30%左右的部分，许多都聚集在已知含有与生长有关的基因区域，而不是随机地分布在整个基因组中，这就减轻了识别特定基因和弄清它们的作用的难度。如果可以确认所有缺失的这些基因与其他性状和疾病的关系，并延伸到其他血统的人群中去，那么这项研究结果或许将能预示着新的生物学，帮助个性化医疗的发展，并更准确地评估人们的患病风险。

参考来源：

https://www.sciencemag.org/news/2020/11/landmark-study-resolves-major-mystery-how-genes-govern-human-height

https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9070/presentation/1956

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30124842/#affiliation-1

https://www.nature.com/articles/ng.608

https://www.nature.com/news/2008/081105/full/456018a.html#B2

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/588020v1

封面图来源：Daniel Cheung / Unsplash

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