从实验室到病床旁，有多长的路要走？在第三届世界顶尖科学家论坛转化医学峰会上，中国工程院院士、上海交通大学医学院附属瑞金医院血研所执行所长陈赛娟分享了关于急性早幼粒细胞白血病（APL）治疗药物研发的故事，“我们让一种白血病变得可治愈，临床试验和实验研究之间的互动，未来还将让我们更好地认识更多疾病。”
长期以来，白血病的死亡率占据恶性肿瘤排名首位。其中，以急性早幼粒细胞白血病（APL）为代表的急性髓系白血病（AML），其危险性更难以想象。尽管APL占AML全体病例数中仅约十分之一，但由于病症极为凶险，一度是致死率最高的白血病。
上世纪70年代以前，APL的治疗方法主要依赖化疗，国外报道的5年无病生存期约30%，而国内由于缺乏有效支持疗法，只能达到10%左右。“而且，APL细胞中有一些促凝物质，往往一经化疗，细胞溶解就会释放促凝物质，可能引起弥漫性血管内凝血，继而发生出血。一旦出血发生在颅脑，就会危及生命。”
80年代，在上海血液学研究所，陈赛娟的硕士导师、中国工程院院士王振义教授在APL的治疗领域做出了重要突破——在国际首创应用全反式维甲酸（ATRA）诱导分化治疗APL，即让早幼粒细胞重新开始发育，成为成熟粒细胞。在ATRA的治疗下，超过80%的患者可以完全缓解，这也是人类首次应用细胞分化的概念治疗白血病。
然而，虽然ATRA诱导分化治疗APL取得了巨大成功，但长期应用ATRA，可使患者产生耐药性，复发率高。90年代，陈赛娟团队与哈尔滨医科大学同道合作，发现三氧化二砷（As2O3）对已产生ATRA耐药而复发的APL患者仍然有效。
“As2O3就是中国人熟悉的砒霜，是一种毒药。要想检验该疗法，就必须用严格的科学方法阐明它的机制，并证明疗效。”为此，陈赛娟与中国科学院院士陈竺这对科研伉俪开始了细胞与分子生物学机理研究。
他们发现了一个极为有趣的现象——As2O3能够靶向融合蛋白PML-RARα，从而促使APL细胞分化成熟，并让它们发生凋亡。“PML-RARα是APL特有的致癌基因。用现在的术语说，三氧化二砷很有可能就是一种精准的靶向疗法。”随后，他们相继发现了PML-RARα在与As2O3结合后发生的结构变化、以及后续白血病细胞分化与凋亡的情况。As2O3的整个作用机制被进一步阐明——这一系列研究为临床试验铺平了道路。
1995年，团队招募10名在ATRA与化疗治疗后出现复发的APL患者，并用As2O3进行第二轮治疗，9名患者出现了完全缓解。此后3年中，他们发现，As2O3也能为初治患者带来超过70%的完全缓解率，对复发患者的缓解率更超过了85%。1999年8月，我国正式批准As2O3用于APL治疗。
“缓解是一回事，根除是另一回事。在多年的临床回访中，作为单一疗法的As2O3能让患者生存期相对更久，但仍然有很大比例的患者会最终出现复发。就像ATRA一样，As2O3还不是解决APL的万能药。”陈赛娟说，“那么，将两种药物进行联合治疗，会发生什么呢？”
与法国同道的合作中，陈竺陈赛娟夫妇发现，ATRA能在基因层面调控白血病，而As2O3则能调控蛋白网络。2000年，一项全新临床试验启动——检验ATRA与As2O3组合作为一线疗法的潜力。数据证明，患者5年无复发生存率高达94.8%，出现完全缓解的患者总体生存率更是高达97.4%。后续一项多中心大型临床试验招募了535名新近确诊的APL患者，5年无疾病生存率超过了90%。
这一奇迹般的协同反应得到了全球血液学家与肿瘤学家的确认。自此，APL成为人类首个可基本治愈的急性髓系白血病。该治疗方案也被国际同行称为“上海方案”，广泛应用于世界多个血液及肿瘤学中心，挽救了国内外成千上万白血病患者的生命。
从临床问题出发进行基础研究，再将成果落实于临床治疗——基础研究与临床研究的双向转化由此完成。“转化医学正在迎接一个新时代：系统整合医学和精准医疗的新时代。”陈赛娟说，征服白血病的道路还很漫长，重视针对重要疾病驱动因子，发展协同靶向治疗，这样才能尽可能清除肿瘤细胞，也避免恶性细胞产生耐药性。
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