房颤患者怎么选合适的NOAC？干货来了！

　　了解药物差异，让个性化治疗有据可依。

　　越来越多临床研究以及权威指南对新型口服抗凝药（NOACs）的安全性和有效性进行了肯定和用药推荐，如今“告别”维生素K拮抗剂（VKA）、拥抱NOACs时代已经成为了治疗非瓣膜性房颤患者的基本共识。

　　
然而，NOACs也有诸多选择，应该如何根据患者的个体差异来选择NOACs呢？

　　
在10月14日的青年演说家中，来自江南大学附属医院心内科的王广艳教授做客直播间，就NOACs之间的异同进行了分析和解读，相信她的分享可以为您的个体化用药提供帮助。一同参与本次直播的还有来自海军军医大学附属长征医院心内科的廖德宁教授以及来自青岛市立医院心内科的李宾公教授。

　　01NOACs间的药理学特征差异，你了解吗？

　　
自2008年达比加群和利伐沙班在欧盟率先开始应用于临床以来，NOACs就开启了单靶点作用的新时代，随后阿哌沙班及艾多沙班的陆续面世也极大地丰富了临床医师根据患者个体化差异的用药选择选择。如今，单靶点、有效、安全、简便已经成为了抗凝药物发展的趋势。

　　
目前常用的NOACs有四种，尽管其中有三种都是通过靶向抑制Xa因子而发挥作用，但他们的药理学特征差异并不仅限于此简单：它们的药物吸收情况、分布情况以及清除与代谢途径和用药方式都各不相同。

　　
表1：NOACs的药理学特征异同一览

　　与IIa因子抑制剂相比，Xa因子抑制剂效率更高，且对生理性止血影响较小。在所有Xa因子抑制剂中艾多沙班在用药1-2小时内即快速起效，1次给药可维持作用长达24小时，极大地简化了临床用药。

　　其次，由于艾多沙班基本不经CYP3A4代谢，与药物及食物发生相互反应的可能性更小，不仅对肝功能不全的Child-Pugh A级患者可不调整剂量用药，它与药物及食物发生相互反应的可能性也更小，这一特点可将合并多种用药人群的出血风险控制到最低。

　　另外，艾多沙班对于肾功能不全人群安全系数更高：NOACs中有且仅有艾多沙班在肌酐清除率15-29 ml/min人群中有30 mg qd用药的安全性证据。

　　
目前艾多沙班在我国人群中的推荐剂量为60 mg qd，但当患者存在中度或重度 （CrCL 15~50 mL/min） 、低体重 （≤60 kg） 及同时服用P-gp抑制剂 （如环孢素，决奈达隆，红霉素，酮康唑） 一种或一种以上临床因素时推荐调整用量为30 mg qd。

　　02循证和指南怎么说？干货都在这儿了

　　
NOACs应用于房颤患者预防卒中的4大研究分别是RE-LY、ROCKET-AF、ARISTOTLE以及ENGAGE AF 48 （以下简称ENGAGE） ，其中以艾多沙班为干预措施的ENGAGE研究样本量最大，TTR最高，随访时间最长。

　　
由于以上4项研究均为不同种NOACs与华法林的安全性和有效性比较，因此学者对以上包含了以上所有研究进行了荟萃分析，其结论为：与华法林相比，NOACs预防卒中与体循环栓塞的效果更优且发生大出血的概率更低，即NOACs的安全性和有效性较传统VKA更有保证。

　　
因此，《2018北美专家共识：房颤患者PCI术后抗栓治疗 （更新版） 》、《2018 ESC/EACTS心肌血运重建指南》以及《2019 ACC/AHA/HRS房颤患者管理指南（更新版）》均认为在NOACs适用的AF患者中 （除了除中度至重度二尖瓣狭窄或植入机械心脏瓣膜者患者外） ，推荐优先使用NOACs。

　　
考虑到同类药物在不同人种间应用存在疗效差异，有学者比较了不同NOACs在亚洲人群中的安全性和有效性差异。结果显示，亚洲人群应用NOACs发生出血风险更低，获益较非亚洲人群更多。在不同NOACs中艾多沙班表现依然亮眼，可降低亚洲人群出血性卒中风险高达60%，降低出血风险39%。

　　
2018 CHEST房颤抗栓指南将人种差异纳入了NOACs推荐考虑，建议亚洲患者优先应用艾多沙班、阿哌沙班以及达比加群；另外考虑到房颤患者多为老年人，有研究对达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班应用于≥75岁患者的安全性和有效性做出了评价。其中艾多沙班60/30 mg qd的用法在主要安全性终点 （大出血） 上优于华法林，主要有效性风险 （卒中/体循环栓塞） 不劣于华法林。

　　
综上，我们可以认为艾多沙班是更适合亚洲人群和老年人群应用的NOAC。

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　　Q1：对于非瓣膜性房颤患者的抗凝，如何结合患者个体因素选择更加合适的NOAC？

　　当患者肝肾功能受损时，应优先评估患者以艾多沙班抗凝的可能性

　　廖德宁 海军军医大学附属长征医院心内科 主任医师

　　艾多沙班对肝肾代谢依赖性是NOACs中最低的，对肾功能不全患者、同时服用经肝药酶代谢药物的人群来讲用药安全性也更高。此外，艾多沙班分布容积高达107L，其血药浓度维持更加有保证，因此只需要一天服用一次，大大增加了患者用药依从性。

　　
更加值得一提的是，ENGAGE老年亚组分析结果显示艾多沙班的安全性和有效性不因患者年龄变化而出现差异，考虑到房颤患者以老年人居多，因此艾多沙班在这一点上的优势是非常可贵的，我更加倾向以艾多沙班处理老老年人的房颤病例。

　　老老年患者用药的循证证据充足，安全系数更高

　　李宾公 青岛市立医院心内科 主任医师

　　非常荣幸参与到了ENGAGE研究并贡献了20余个临床受试者信息，本中心的随访时间基本为三年。在这三年中没有出现出血等重大不良事件，安全性非常值得肯定，且患者对药物的满意程度也都很高。

　　
分享中也提到，利伐沙班在75岁以上老年人中应用出血风险较高，因此对于老老年的房颤患者进行NOACs推荐时，我会优先考虑应用艾多沙班。

　　参考资料：

　　1.Franchini M,et al.Blood Transfus.2016 Mar;14(2):175-84.

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　　7.January CT,et al.Circulation.2019;140:e125–e151

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