第1期导读——新型冠状病毒、复制体、剪接体、基因组维持等

撰文 | 咸姐

责编 | 十一月

导语：北京时间2020年10月2日，Molecular Cell 在第80卷第1期共发表11篇研究性文章，内容涉及多方面，如新型冠状病毒、代谢、免疫、心脏病、乳腺癌、基因组维持、DNA复制和RNA加工等。

一

(p)ppGpp是细菌在营养饥饿后普遍产生的一种核苷酸信使，在大肠杆菌中，ppGpp通过靶向几种不同的酶抑制嘌呤核苷酸的合成，但其抑制作用的生理意义尚不清楚。美国麻省理工学院的Michael T. Laub团队发表文章“ppGpp Coordinates Nucleotide and Amino-Acid Synthesis in E. coli During Starvation”，证明ppGpp可直接抑制嘌呤核苷酸挽救酶Gsk，利用对ppGpp不敏感的Gsk变体，揭示了在饥饿期间抑制嘌呤核苷酸的合成的必要性，即维持合成组氨酸和色氨酸所需的代谢物pRpp的水平。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.08.005

二

免疫细胞的功能依赖于线粒体的特定代谢程序，包括营养氧化、大分子合成和翻译后修饰。线粒体适应与急性和慢性炎症有关，但其代谢线索和确切机制仍不清楚。浙江大学医学院王迪团队发表文章“Histone Deacetylase 3 Couples Mitochondria to Drive IL-1β-Dependent Inflammation by Configuring Fatty Acid Oxidation”，揭示组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）可转运至线粒体，使脂肪酸氧化酶HADHA去乙酰化，从而促进NLRP3炎症小体的最佳激活。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.08.015

三

β1-肾上腺素能受体（β1-AR）是心脏功能的主要调节因子，在大多数心力衰竭患者中表达下调，其参与的一个关键的生理过程是激活异源三聚体G蛋白Gs，导致心率和收缩力增加。美国康奈尔大学的Xin-Yun Huang团队发表文章“Structural Basis of the Activation of Heterotrimeric Gs-Protein by Isoproterenol-Bound β1-Adrenergic Receptor”，报道了异丙肾上腺素结合β1-AR与异源三聚体Gs蛋白复合物的冷冻电镜结构，揭示了β1-AR对Gs的激活，增强了人们对由神经系统和激素控制心率和收缩力的理解。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.08.001

四

膜蛋白的生物合成面临着伴侣疏水性跨膜螺旋以实现膜的精确插入的困难，尾部锚定（TA）蛋白引导的进入（GET）通路可通过插入酶（可从细胞质伴侣中捕获TA）靶向并将TA蛋白插入内质网膜。德国海德堡大学的Irmgard Sinning团队发表文章“Structural Basis of Tail-Anchored Membrane Protein Biogenesis by the GET Insertase Complex”，描述了与Get3细胞质伴侣结合的GET插入酶的结构，揭示了由插入酶Get1/ Get2同源物指导的尾部锚定蛋白的膜插入需要脂质稳定的四聚体、保守的细胞质螺旋α3’和嵌入膜的亲水凹槽的协同作用。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.08.012

五

在乳腺癌中，丝氨酸/苏氨酸激酶Akt经常通过多种机制被过度激活，包括PI3K激活、PTEN缺失和ErbB2/Her2/neu激活/扩增，然而，之前关于Akt亚型在乳腺癌中的作用的研究结果不一致且存在争议。美国伊利诺伊大学芝加哥分校的Nissim Hay团队发表文章“Cell-Autonomous versus Systemic Akt Isoform Deletions Uncovered New Roles for Akt1 and Akt2 in Breast Cancer”，发现肿瘤检测后可诱导的系统性Akt1缺失可以通过抑制肿瘤相关中性粒细胞抑制Akt过度激活的肿瘤的乳腺癌转移，而可诱导的系统性Akt2缺失则不能抑制乳腺癌的发生和转移。由此提示，无论肿瘤来源如何，特异性抑制Akt1可以治疗乳腺癌转移。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.08.017

六

DNA依赖性蛋白酶修复共价DNA蛋白质交联（DPC）是细胞生存和肿瘤抑制所必需的一种基因组维持机制。然而，如何将蛋白质水解限制在交联蛋白上，而使周围的染色质蛋白不受损伤，仍然是个未知数。德国慕尼黑大学的Julian Stingele团队发表文章“DNA Structure-Specific Cleavage of DNA-Protein Crosslinks by the SPRTN Protease”，表明蛋白酶SPRTN以DNA结构特异性的方式降解DNA-蛋白质交联，从而限制了对生物学相关的其他未知的裂解。核磁共振分析表明，这种特异性是通过一种依赖于两个DNA结合界面的双向策略实现的，可以识别底物中的单链和双链特征。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.08.003

七

DNA复制是由一个叫做复制体的多蛋白质机器来完成的，在酵母中，复制体由30多种不同的蛋白质组成，这些蛋白质被排列成多个亚组分，每一个都有不同的活性，这些活性的同步是有效复制和保存基因组完整性所必需的。而这一点是如何在后随链中实现的尤其令人困惑。加拿大麦吉尔大学的Rodrigo Reyes-Lamothe团队发表文章“Processive Activity of Replicative DNA Polymerases in the Replisome of Live Eukaryotic Cells”，通过在活的出芽酵母中建立单分子方法，测定了真核生物复制体的结合动力学，表明前导链聚合酶Pol δ和后随链聚合酶Pol 稳定地结合在复制体上，相反，Pol α引物酶则在解离前执行很少的启动循环。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.08.014

八

人类剪接体含有许多酵母中不存在的蛋白质，它们的功能在很大程度上仍不为人所知。德国马克斯·普朗克生物物理化学研究所的Reinhard Luhrmann团队发表文章“Structural Insights into the Roles of Metazoan-Specific Splicing Factors in the Human Step 1 Spliceosome”，以3.4埃核心分辨率获得人类剪接体C复合体的冷冻电镜结构，为剪接体在剪接步骤1和2之间的分子结构以及蛋白质在剪接体催化活性RNP构象形成中的作用提供了新的见解。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.09.012

九

神经元比其他细胞表达更长的3’UTR，选择性多聚腺苷酸化（APA）产生的高度延伸的神经3'UTR亚型的组织特异性分布是多细胞动物基因组广泛而保守的特征，然而，控制神经APA亚型的因素和机制尚不清楚。美国纪念斯隆-凯特琳研究所的Eric C. Lai团队发表文章“Overlapping Activities of ELAV/Hu Family RNA Binding Proteins Specify the Extended Neuronal 3’ UTR Landscape in Drosophila”，证实果蝇ELAV/Hu RNA结合蛋白的重叠作用对于决定延伸的3' UTR背景是必要充分条件，此外，其代偿功能还包括ELAV/ Hu成员之间的剪接和亚细胞调节。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.09.007

十

选择性RNA变体的产生有助于基因表达的组织特异性调控，在动物神经系统中，向转录终止末端的系统性转移可以产生对神经元的发育和功能至关重要的转录信号。德国马克斯·普朗克免疫生物和表观遗传研究所的Valerie Hilgers团队发表文章“ELAV and FNE Determine Neuronal Transcript Signatures through EXon-Activated Rescue”，表明两种神经元特异性RNA结合蛋白ELAV和FNE决定了神经元mRNA的特异性，当不被ELAV抑制时，FNE经历一个功能转换，在一个称为外显子激活的功能拯救过程中挽救神经元的3'末端加工和剪接。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.09.011

十一

新冠仍在全球肆虐，可靠治疗方法的开发迫在眉睫，但是对SARS-CoV-2感染的分子过程和宿主细胞信号事件了解的缺乏阻碍了治疗的发展。德国法兰克福大学的Jindrich Cinatl团队发表文章“Growth Factor Receptor Signaling Inhibition Prevents SARS-CoV-2 Replication”，剖析了感染SARS-CoV-2后宿主细胞信号转导的情况。不同的信号网络图谱确定了感染期间激活的许多通路，而药物靶点网络分析揭示了潜在的治疗靶点。其中生长因子受体信号在感染后被高度激活，抑制该信号可以抑制SARS-CoV-2在细胞中的复制。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.08.006