神经递质漫谈 （中）

李松 2020年10月11日心理沙龙上的小讲座讲稿

这对于已婚男性是莫大的坏消息. 老婆抱怨说:"你对人家没有以前那么好了." 哪怕你对老婆仍然和过去一 样好, 她也会觉得习惯的. 难道要偶尔渣男一下, 使她们去习惯化吗?

W. Schultz, “Dopamine Signals for Reward Value and Risk: Basic and Recent Data,” Behav and Brain Functions 6 (2010): 24.

刚才的实验也让我们逐渐认识到了多巴胺的实质作用. 多巴胺对应奖励预测误差(reward prediction error). 高于预测的奖励, 对应较多的多巴胺释放, 也就是较强的多巴胺通路激活, 这对应着侧腹背盖区 (VTA)某些神经元释放多巴胺. 低于预测的奖励, 多巴胺通路被抑制, 实际上是侧腹背盖区(VTA)释放伽马 氨基丁酸(GABA, 一种抑制性的神经递质). 所谓奖励的习惯化, 就是预测与现实越来越接近, GABA这种 抑制性的神经递质去抑制多巴胺通路激活的过程.

P. Tobler et al., “Adaptive Coding of Reward Value by Dopamine Neurons,” Sci 307 (2005): 1642.

因此, 有人感觉发现了干预有人说, "为了感到爽, 就要更多的多巴胺, 那么我们只要不抱任何期望, 那岂不 是什么都是惊喜?" 这种解决人生终极目标的建议, 有四个问题.

多巴胺不代表爽, 刚才猴子按杠杆得到葡萄干奖励的实验中, 猴子怀揣着会获得两个葡萄干的美丽梦想疯 狂按杠杆的时候的多巴胺释放远多于得到并吃到两个葡萄干的时候所释放的多巴胺. 这说明多巴胺代表动 机, 而不等同于愉悦. 注意, 多巴胺代表动机的显著性, 不一定代表愉悦本身. 愉悦是一种动机, 可以由多巴 胺编码代表, 但不等同于其他的动机.

第二个问题, 对所有结果不抱任何期望, 也就是任务所有事件的结果发生的概率都是0, 不会获得整体的 大预测误差. 概率为0和1, 是一种确定发生和确定不发生, 与随机的结果概率误差的和, 并不是全局小的. 可以数学证明. 想获得全局小的概率误差和, 应该持有的期待是: 结果发生和不发生的概率是一样的, 都 是0.5. 对于任何结果不抱任何期望的人, 为了好过(一直有动机做事情), 终会重复性的做觉有确定结果 的事.

第三个问题, 对于结果的预测, 不完全是认知过程, 也就是说不完全是意识活动, 何况意识活动也不完全受 控. 也就是说, 我们无法强迫自己认定某个结果发生的可能性是0.

第四个问题, 惊喜对应的多巴胺释放, 会随着习惯化减弱.

最后, 多巴胺系统在延迟满足, 在怪癖(fetish)等心理活动中也扮演角色. 建议大家参考 Robert Sapolsky, Behave—the Biology of Humans as the best and worst.

多巴胺的行为选择功能和强化学习功能是指?

行为选择功能是指, 我们感觉某种行为发起的动力很低, 不需要什么意志力就想去做, 是因为这种行为往 往对应较高水平的多巴胺通路激活. 因为我们已经知道多巴胺代表动机. 这意味着, 多巴胺水平影响行为.

强化学习就是指, 一旦我们发现某些行为的结果触发高水平的多巴胺通路激活, 下次在进行这个行为之前, 多巴胺就会首先激活, 使我们进行这个行为的动机更强. 也就是说, 行为的结果影响多巴胺水平, 又反过来 促进该行为的重复.

因此, 我们发觉, 中枢神经系统中的多巴胺通路, 通过奖励, 通过奖励的习惯化, 通过动机, 通过强化学习, 在推动我们不停的向多巴胺的激活的方向行为.

这样的行为指向, 可能把我们推向"修身齐家治国平天下"的对抗习惯化的美好的儒家理想, 或者"发大宏 愿普渡众生"的大乘佛教理想. 当然也可能推动我们病态的执着于更强有力的生理上的多巴胺释放.

多巴胺的运动控制功能是指?

多巴胺的黑质纹状体通路中, 纹状体负责自主运动的调节和控制, 比如维持某个姿势或者执行某个动作. 因此黑质处的神经细胞如果死亡, 它们释放的多巴胺减少或者消失, 则运动控制就会失调. 这就是帕金森 症. 需要吃L-dopa, 多巴胺前体.

多巴胺的医用与成瘾

神经刺激类药物的主要作用都是: 增加心率, 体温, 流汗, 提升警觉, 注意力和持久力, 增加奖励的愉悦感. 超多了会焦虑, 激动, 甚至脱离现实. 这些药物的高成瘾性, 都是因为直接或者间接的影响多巴胺通路.

可卡因(cocaine), Adderall, 利他林(methylphenidate, 注册商标是Ritalin), 都是多巴胺和去甲肾上 腺素运输和重吸收的抑制剂, 它们通过抑制多巴胺被重新运输回到突触前体的囊泡或者被再摄取泵吸回囊 泡, 来维持突触间隙中的多巴胺浓度. 大家知道cocaine是什么. 而Adderall和利他林, 是治疗ADHD(多动 症/注意力缺陷)和嗜睡发作(narcolepsy)的神经刺激类药物(psychostimulant). 哪些人喜欢吃这些东 西呢? 考虑到它们的副作用是失眠, 食欲减少, 体重降低, 焦虑.

冰毒(甲基苯丙胺, 甲基安非他命), 低剂量使用时, 冰毒能够提升情绪, 增加警觉, 注意力, 能量感, 减少食 欲, 减重. 高剂量使用的时候, 引发难以预测的情绪波动, 偏执, 幻觉, 妄想, 难以遏制的性欲, 以及暴力行 为. 冰毒通过改变伏隔核的基因表达, 能够使神经元超量释放多巴胺和血清素, 以至于我们说冰毒对于多 巴胺神经细胞和血清素神经细胞具有神经毒性. 也可以想象, 帕金森综合征就是结果之一. 逆转冰毒成瘾几 乎不可能. 脑子坏掉了.

吗啡类毒品(鸦片, 吗啡, 海洛因)也影响多巴胺通路, 但是主要的成因原理是因为, 吗啡类药物主要作用是 镇痛. 吗啡类毒品成瘾的原因是, 戒掉的时候太疼. 这里不得不提到一种重要的神经递质, 内啡肽 (endorphin), 这个名字是endogenous morphine内源性吗啡的缩写. 精神分裂(Schizophrenia)与多巴胺.

3.2 血清素(Serotonin,5-HT)

中枢神经系统中的血清素, 产自中缝核. 从它的通路上看, 血清素应该广泛的参与认知活动和情绪活动, 还 有运动控制. 所以我们到现在也没有很清晰的搞清楚五羟色胺的全部功能和作用的机制.

我们主要谈谈血清素作为神经递质的三个主要功能: 调节情绪, 控制睡眠, 食欲.

第一, 血清素可能是积累睡眠压力指标.

研究人员把斑马鱼的基因修改了, 使之中缝核不能产生血清素. 结果这些经过基因修改过的斑马鱼每天睡 眠的时间只有普通鱼的一半. 把斑马鱼的中缝核破坏, 也是同样的结果. 接下类, 通过进一步修改基因, 使 得斑马鱼的中缝核对光敏感, 使之在有光的时候, 中缝核才能产生血清素. 研究者发现对光控基因的开关 频率接近内在的血清素通路基础活动频率, (tonic phase), 斑马鱼才会睡着. 这说明, 血清素在清醒的时 候才会引发睡意. 对于小鼠, 结果是一样的. 我们知道两套机制控制睡衣, 一个使昼夜节律, 一个使睡眠压 力. 而只有清醒才能积累睡眠压力, 所以研究者怀疑血清素积累睡眠压力的表达. Grigorios Oikonomou, and et. al, The Serotonergic Raphe Promote Sleep in Zebrafish and Mice. Neuron, 2019; DOI: 10.1016/j.neuron.2019.05.03

第二, 要说与愉悦相关, 血清素与快乐的关系比多巴胺要紧密.

我们发现血清素参与情绪调节, 并不是说血清素释放多, 血清素通路激活, 就一定情绪好; 但是血清素像是 个阀门一样, 控制能不能感到快乐. 愉悦可能是个很复杂的过程, 不只有血清素的参与.

第三, 血清素至少对于低等动物来说, 使资源可获得性指标(resource availability), 和社会地位指标 (social dominance). 血清素的复杂功能, 使得研究者有时会聚焦于神经系统更简单的更早演化出来的生 物中, 血清素使如何起作用的. 比如龙虾. 血清素记录着一只龙虾在某处龙虾社区中的社会地位. 血清素也 调节龙虾的姿态. 一只龙虾在社区中的竞争中打败了对手, 处于较高的社会序位, 它神经系统中的血清素 较多, 章胺(类似多巴胺, 也是去甲肾上腺素的前体)较少, 则更镇定, 姿态更舒展, 更不容易在接下来的对 抗中退缩, 当然也共容易占据食物更丰富的栖息地, 更有机会获得配偶. 当一只龙虾在竞争中过于失败, 神 经系统会溶解, 脑子会化掉, 再长出一个适合自己身份的失败者大脑.

顺便提一下, 血清素的前体是色氨酸, 一种氨基酸, 广泛存在于高蛋白食物中. 但是吃完高蛋白食物后, 血 液中的色氨酸含量迅速提高, 可是接下来几个小时里大脑的血清素却会降低. 怎么会这样? 因为其他氨基 酸会与色氨酸争夺穿过血脑屏障的机会, 只有色氨酸与其他氨基酸的比例较高时, 才有更有机会获得穿过 血脑屏障的机会, 进入大脑中的中缝核, 参与合成血清素. 怎么办呢? 要吃高碳水食物. 胰腺注意到血压中 碳水含量高的时候, 就会分泌胰岛素, 而胰岛素分解其他氨基酸, 提升色氨酸对其他氨基酸的比例, 增加色 氨酸穿过血脑屏障的机会, 终增加血清素合成.

所以饭后甜点, 不是矫情, 有利于情绪. 失恋时特别想吃甜食, 也许于此有关.

第四, 因此血清素在治疗抑郁, 焦虑等精神类疾病中的具有重要地位.

抗抑郁类药物的主要类型和原理:

选择性血清素再摄取抑制剂(Selective Serotonin Reuptake Inhibitor, SSRI).

血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitor, SNRI). 抑郁, 焦虑, 强迫(obsessive-compulsive disorder, OCD), 注意力缺陷多动症(ADHD)

血清素调节和刺激剂(Serotonin Modulator and Stimulator, SMS, 也称血清素部分激动剂和重 摄取抑制剂, Serotonin Partial Agonist/Reuptake inhibitor, SPARI). 激动某些血清素受体(比 如有些血清素受体激活能够促进或者抑制去甲肾上腺素的释放), 抗诘另外以些血清素受体(如5HT7, 降低该受体与血清素的结合, 利于降低心率和睡眠 ) . 是一种更精致的血清素受体调节思路.

所谓receptor agonist受体激动剂和receptor antagonist受体抗诘剂, 分别使受体更容易或 更难与神经递质结合.

血清素抗拮剂和重摄取抑制剂(Serotonin Antagonist and Reuptake Inhibitor, SARI). 抗诘5HT2A这个血清素受体(该受体与血清素结合, 会导致幻觉, 恐惧等), 并同时抑制血清素, 去甲肾上腺 素, 以及多巴胺的再摄取, 并且还是 -肾上腺受体的抗拮剂. 主要用做抗抑郁药, 抗焦虑药, 安眠药.

去甲肾上腺素再摄取抑制剂(Norepinephrine Reuptake Inhibitors, NRI, NERI). 作用顾名思义. 用来治疗ADHD, 嗜睡发作, 重度抑郁, 焦虑, 惊恐发作. (奇怪!)

去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂(Norepinephrine-Dopamine Reuptake Inhibitors, NDRI), 作用顾名思义.

三环类抗抑郁剂(Tricyclic Antidepressants, TCA). 实际上是一种SNRI去甲肾上腺素和血清素再 摄取抑制剂. 比较古老, 基本被SSRI取代. 单胺类氧化酶抑制剂(Monoamine Oxidase Inhibitors, MOI).

单胺类神经递质包括: 多巴胺, 去 甲肾上腺素, 血清素等. 都被认为与抑郁有点关系. 它把能够分解单胺类神经递质的酶给抑制了, 使 得触突间隙中已经被释放的神经递质不被分解而维持浓度. 除了用于治疗抑郁, 还用于治疗各种惊恐 发作, PTSD, 边缘人格障碍(待核实), 强迫, 拔毛癖, 畸形恐怖症等等.

氮-甲基天门冬氨酸受体受体抗拮剂(N-Methyl-D-aspartate receptor Antagonist, NMDA). 可 以用作麻醉剂, 目前刚刚FDA获批作为快速起效的抗抑郁药物. 这东西是谷氨酸盐的受体抗拮剂. 谷 氨酸这种神经递质, 是中枢神经系统主要的激发性神经递质. 广泛的参与到学习和记忆等活动中.

（未完待续）