半年两项临床失败，辉瑞50亿美元重磅药物迎来挑战！

继5月底公布一项临床试验失败后，辉瑞再次公布Ibrance又一临床失败，伴随而来的还有礼来Verzenio取得突破性进展。作为全球首款CDK4/6抑制剂，辉瑞将无缘防止HR+/HER2-早期乳腺癌复发市场吗？

突破性疗法备受关注，同一领域的新药出现后的打击也往往最为致命。

近日，辉瑞年销售额近50亿美元的重磅药物Ibrance再次公布一项临床失败，据悉，在今年5月，辉瑞就已经公布了该药物的一项临床失败。而礼来也在6月公布了其CDK4/6的临床进展：显著降低了早期乳腺癌复发或死亡风险。

Ibrance作为全球首个上市的CDK4/6抑制剂，2015年获得FDA优先审批联合来曲唑作为内分泌治疗为基础的初始方案用于治疗ER+/HER2-绝经后晚期乳腺癌，市场份额占据将近90%。

作为全球首款CDK4/6的选择性抑制剂，半年内两项临床失败，辉瑞或将与早期乳腺癌复发市场道别？

01 临床接连失败

10月10日，辉瑞宣布，其靶向抗癌药Ibrance（中文商品名：爱博新，通用名：palbociclib，哌柏西利）用于治疗在完成新辅助化疗后仍有浸润性疾病的激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）早期乳腺癌（eBC）患者的3期PENELOPE-B试验没有达到改善无侵袭性疾病生存期（iDFS）的主要终点。

实际上，这已经是半年来辉瑞第二次宣布Ibrance作为辅助治疗临床失败的消息了。5月底，辉瑞对评估Ibrance联合内分泌疗法治疗HR+/HER2- eBC的3期PALLAS试验进行了更新。该试验在HR+/HER2- eBC女性和男性患者中开展，包括有中高复发风险的患者，评估了Ibrance联合标准辅助内分泌疗法、标准辅助内分泌疗法的疗效和安全性。在进行了预先计划的疗效和无效性分析之后，独立数据监测委员会（DMC）确定，该试验不太可能在主要终点iDFS方面显示出统计学上的显著改善。

前行者的跌倒给了后者超越的机会。尽管辉瑞的Ibrance是全球第一个上市CDK4/6选择性抑制剂，但礼来的Verzenio可能是第一个入局防止HR+/HER2-早期乳腺癌复发的CDK4/6抑制剂。

就在辉瑞公布PALLAS试验失败后不久，6月，礼来就在欧洲肿瘤学会（ESMO）上公布了Verzenio的最新临床进展：3期monarchE研究的阳性结果显示，在高危、淋巴结阳性、HR+/HER2-早期乳腺癌患者中，与标准辅助内分泌治疗相比，Verzenio联合标准辅助内分泌治疗显著降低了乳腺癌复发或死亡风险。

数据也能显示出Verzenio与Ibrance的差距，在Verzenio的试验中，对照组的11.3％的患者复发了，而Verzenio组的为7.8％；而PALLAS试验中，使用Ibrance联合内分泌疗法的辅助治疗并未比单独激素治疗更好地抵御乳腺癌的复发。

那么，错失早期乳腺癌复发市场的背后，辉瑞将面临什么？

02 错失40亿美元市场

辉瑞2019年财报中显示，Ibrance的年销售额高达49.61亿美元，在所有产品中仅次于其13价肺炎疫苗。而礼来的Verzenio去年销售额仅为5.8亿美元，差距显著。

销售额巨大差距的背后，还有还有更大的市场份额差距。辉瑞年报数据显示，在美国，Ibrance已占据CDK抑制剂类别的近90%市场份额、占据一线CDK抑制剂市场的80%份额。分析师Chris Boshoff指出，尽管PALLAS临床失败，但Ibrance仍然是市场公认的“最佳”CDK4/6抑制剂，虽然它在辅助治疗上临床失败，但依旧会在晚期乳腺癌CDK4/6抑制剂中脱颖而出。

同时，辉瑞也表示PALLAS的临床失败是可以弥补的损失。辉瑞公司肿瘤学部门全球总裁Andy Schmeltz在接受采访时表示，辉瑞的财务预期并没有受到太大的打击，公司曾预测PALLAS会带来20亿美元的最高营收机会，风险调整后为50％，但公司在肿瘤治疗领域以及其他业务领域已经取得了足够的进步，可以弥补这10亿美元的预期损失。

天价市场背后数字的差距始终不容忽视，辉瑞似乎也需要紧张起来。

首先从销售额上看，另外两家的年增长明显在侵蚀市场。2019年辉瑞palbociclib销售额达49.6亿美元，同比增长20%，诺华和礼来的CDK4/6年销售额都不到10亿美元，但诺华、礼来的CDK4/6抑制剂年销售额更是同比增长高达104%、127%。

而在辉瑞目前失败的领域——防止HR+/HER2-早期乳腺癌复发的CDK4/6辅助疗法市场， ISI分析师Umer Raffat此前曾预测其可能为30亿至40亿美元。

03 全球抗肿瘤药研发趋势

延长生存期一直是抗肿瘤药物研发的目标，在这方面来讲，CDK4/6有多厉害呢？

乳腺癌一直是威胁世界女性健康的第一大恶性肿瘤，但就中国而言，每年新发10个患者就有1个被确诊为晚期乳腺癌，在接受过手术及规范治疗的早期乳腺癌患者中，也有30~40%会发展为晚期乳腺癌。而晚期乳腺癌患者的总体中位生存期仅有2~3年，5年生存率仅约20%。

但从Ibrance获批前十年，几乎没有突破性疗法进展。

Ibrance作为全球首个CDK4/6的选择性抑制剂，可以有效延长生存期10个月。

而抗肿瘤药作为全球药物研发的一大方向，CDK4/6仅是热门靶向之一。

西南证券研报显示，短期来看，处于临床III期的抗肿瘤药物以小分子及单抗品种为主（占比接近90%），其中PD-(L)1品种仍然是最热门的开发领域，PARP、CDK4/6热度紧随其后。

图表来源：西南证券

PD-(L)1不用多说，知名的当属O药、K药，适应症包括肺癌、肝癌等多个大癌种。

PARP抑制剂专门针对BRCA变异相关癌症，包括乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌等，值得注意的是，PARP抑制剂解决了胰腺癌多年无良药的困境。

目前，已上市的包括阿斯利康与默克共同开发的olaparib、GSK的niraparib、辉瑞的talazoparib。

国内方面，再鼎医药、百济神州、基石/英派处于前列，恒瑞/豪森、天士力、青峰药业、人福药业等也在PARP抑制剂方面布局。

此外，依据各大MNC的临床进展，西南证券认为，Bcl-2、TGF-β、CD47也颇具看点，或将成为中长期的研发趋势。