原创 狗尾巴花 神经现实
文献：Frye, R.E., Cakir, J., Rose, S. et al. Prenatal air pollution influences neurodevelopment and behavior in autism spectrum disorder by modulating mitochondrial physiology. Mol Psychiatry (2020). https://doi.org/10.1038/s41380-020-00885-2
导读作者：狗尾巴花
孤独症是一种病因复杂的神经发育障碍，目前学界认为它是一系列基因和环境因素共同作用的结果。空气质量是环境因素的重要组成部分，细颗粒物（PM2.5）浓度则更是人们熟知的空气质量量化标准。此前的研究表明，包括PM2.5暴露（exposure）在内的空气污染与孤独症风险的增加有关。然而，我们对“PM2.5如何影响孤独症”依然知之甚少。
考虑到环境因素暴露与疾病发病之间通常相隔时间较长，我们需要找到一种能够长期存在的影响——研究人员认为，线粒体是一种能够被环境因素（PM2.5）影响的细胞器，而其功能紊乱则与孤独症有关。因此，研究人员作出假设，空气污染可以通过影响线粒体而影响孤独症。为此，他们收集了全美国范围内102名儿童的血液样本（96名孤独症患者，3名孤独症患者的正常兄弟姐妹，3名正常发育的儿童），并通过一系列量表测量了他们的行为（Aberrant行为检测表和社会响应量表，Aberrant Behavior Checklist and Social Responsiveness Scale）和神经发育状况（Vineland适应性行为量表，Vineland Adaptive Behavior Scale）。被试的父母则提供了其出生时家庭住宅的邮编，以供研究人员在官方系统内搜索母亲在孕中期和孕晚期的PM2.5暴露情况，计算PM2.5暴露的平均值和最大值。
研究结果表明，在没有神经发育退行（neurodevelopmental regression）历史的孤独症患者中，产前暴露于高PM2.5平均值/最高值与低线粒体呼吸作用相关；有神经发育退行的孩子则相反，产前高PM2.5暴露与高线粒体呼吸作用相关。确立了PM2.5对线粒体的影响后，研究人员进一步进行了中介作用（mediation）分析和结构方程建模（Structural equation modeling），以研究PM2.5、线粒体活动和孤独症之间的关系。最终，研究人员发现了三者之间的一系列直接或间接关联，且主要根据孤独症患儿是否有神经发展退行历史建立了两个模型（下图左为有退行历史，右为没有）。
研究人员认为，这项研究揭示了空气污染通过对线粒体造成长期影响，进而导致疾病的发生/增加日后患病风险。他们提出，未来对孤独症的研究需要考虑将环境因素纳入风险评估，且对线粒体的保护/干预有可能能够帮助预防/治疗孤独症。
前景很光明，现实却未必。这项研究有几个比较大的局限，在使用其结果时需要格外注意。首先，作为一个“全美国范围”的实验，102个样本确实比较小，对照组也几乎形同虚设；这直接导致了作者指出的问题：实验结果的效果量都比较小，其可靠性还有待更多的后续实验来验证。其次，实验的设计不够严谨。尽管研究者们开创性地将线粒体活动纳入了模型，数据的收集还有一定的局限。比如，母亲孕中后期暴露的空气污染是根据孩子出生时的家庭住址和相关官方PM2.5数据进行的估测，忽略了母亲怀孕期间的经历（如是否有常住其他地区）和作息（如是否经常出门、有没有可能大量接触除PM2.5外的空气污染物）。此外，线粒体活动是根据孩子长大后的样本得出的，由于时间间隔较长且缺乏有效的对照组，这些不同在多大程度上受母亲孕期经历的空气污染的影响似乎有待商榷。更重要的是，即便研究者们使用了“有影响（have an effect on）”的表述，在最后的结论（Conclusion）中他们仍然谨慎地使用了“有关（associated with）”；他们对空气污染、线粒体活动和孤独症行为之间的关系本质的定义并不明确，即没有明确究竟有没有因果关系。本实验采取的方法是收集数据然后建模寻找关系，而非真正进行对比实验，若说如此便得出因果关系，似乎还缺少一点说服力。诚如作者所言，本研究为后续的孤独症研究提供了一个新思路（空气污染影响线粒体活动），却也忽视了许多其他可能的致病因素和机制，要走的路无疑还很长。
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