厦大张延东/胡天惠团队JACS：“步步为营”—C-H键的乙烯基化与可转换的电环化结合用于杂环合成

导读

含吡啶的多环化合物（PCPs）广泛存在于天然产物、合成染料、药物和有机功能材料中。它们的独特性质与吡啶氮的正电荷密切相关。另外，在含有吡啶骨架的多环芳烃中掺杂氮正离子可以显著改变主链的光电行为（Figure 1a）。近日，厦门大学张延东、胡天惠课题组报道了将C-H键的乙烯基化与可转换的电环化两步反应联合，可获得两种典型的氮杂三环化合物。该成果发表在J. Am. Chem. Soc. （DOI: 10.1021/jacs.0c07680）上。

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吡啶与卤代烷或三氟酸盐的 N -烷基化反应是在杂 多 环合成的早期或后期生成 四级 吡啶阳离子的最常用方法。通过光化学电环化法构筑碳氮键来合成PCPs的一些例子也被化学家所报道。近年来，过渡金属介导的环化反应也被用于合成 四级 吡啶盐，特别是 N -芳基吡啶盐。尽管取得了 一 些进展，但仍然缺乏简明、模块化以及多样化合成含吡啶的多环化合物的方法。

最近，厦门大学张延东、胡天惠团队报道了通过不同的策略来合成两个不同的氮杂三环（二氢吡啶异喹啉和二氢苯并喹啉）方法，该成果发表在J. Am. Chem. Soc. （DOI: 10.1021/jacs.0c07680）上。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者设想二氢吡啶异喹啉类D和苯并喹啉F可能来源于一个共同的前体2-（2-乙烯基苯基）吡啶B，分别通过氮杂-6π-电环化然后原位捕获HCl或通过全碳6π-电环化然后脱氢生成（Figure 1b）。

首先作者利用Suzuki-Miyaura偶联反应以乙烯基硼酸酯或乙烯基硼酸完成了对2-苯基吡啶上C-H键的乙烯基化。作者对过渡金属催化剂、氧化剂、溶剂等进行了全面的考察，发现当1a用5 mol%的[Cp*RhCl2]2，和BQ（1.0当量）在CH2Cl2溶液中70 ℃条件下，可以76%的产率获得所需的乙烯基化产物1，仅观察到少量的双乙烯基化产物。

在优化的条件下，可以中等以上收率（32-91%）制备各种吡啶基苯乙烯衍生物，大多数具有非常高的单/二乙烯基化比率（Table 1，2-41）。温和的催化条件可耐受各种官能团，包括醚、卤化物、酮、腈、酯、酰胺、醇。除了苯环，与吡啶环的连接几个杂环化合物也可以顺利得到中等产率以上的乙烯化目标产物（45-48）。除了吡啶基，喹啉基和异喹啉基也可能有助于邻苯基环（49和50）。最后，通过调整频哪醇乙烯基硼酸酯的量，1,4-二苯乙烯基苯可转化为单乙烯基化合物51或二乙烯基化合物52。

在完成制备C-H乙烯基化产物后，为了初步了解这两种6π-电环化反应，作者首先对这两种反应途径的动力学曲线进行了计算研究。密度泛函理论（DFT）计算表明，氮杂-6π-电环化反应的活化能（28.61 kcal/mol）远低于全碳-6π-电循环反应（48.02 kcal/mol），这表明在加热条件前一个更具动力学优势。

因此，作者设想，在适当的“HCl”源存在的情况下，这是氮杂-6π-电环化所必需的，热条件将有利于选择性的氮杂-6π-电环化反应。相反，在没有“HCl”源的情况下，光化学条件可能促进全碳-6π-电环化反应。

作者评估了模型底物1的反应条件，包括“HCl”源、溶剂、反应温度和光照。当1和10.0当量的NH4Cl在水中的混合物在150 ℃的密封管中加热时，得到等当量的二氢吡啶二异喹啉化合物53，并且只有一个氨分子作为副产品释放，当NH4Cl被替换为HCl，底物在同样的温度下加热分解。而在环己烷中以λ=254 nm的光照射，以76%的产率得到了氮杂三环化合物83。

作者成功地实现了模型底物向两个不同的氮杂三环化合物的电环化转化反应（Table 2）。一般来说，2-（2-乙烯基苯基）吡啶衍生物供电子基或吸电子基在苯环的邻位、间位或对位（相对于吡啶基）以较高的产率转化为相应的二氢吡啶异喹啉产物（53-67）。然而，作者发现吡啶环的电子密度对底物的反应性有显著的影响。吡啶环上带有给电子基团的2-（2-乙烯基苯基）吡啶衍生物大多具有更高的反应活性（68、69和74）。然而，吡啶环上的吸电子基降低了氮杂-6π-电环化反应的活性，仅得到中等产率的目标产物（70-72）。最后，利用目前的两步法成功地构建了小檗碱（81）及其组成异构体（82）的四环结构。

而在全碳-6π-电环化的标准条件下，得到了多种二氢苯并喹啉（83-97）骨架结构，制备了以白屈菜红碱为中心骨架的化合物96。作为脱氢转化的实例，化合物83在155 ℃下经DDQ处理后，以80%的产率顺利地转化为苯并喹啉83a。

为了更好地理解氮杂-6π-电环化高区域选择性的根本原因和NH4Cl的作用。通过DFT计算研究了两种可能的电循环途径（Figure 2，路径A和B）的能量分布。考虑到NH4Cl在水中的弱酸性，不能排除质子化吡啶物种98可能参与反应。因此，两个额外的路径（Figure 2，路径C和D ）也计算在内。

在路径A中，1首先通过TS-A1进行可逆的氮杂-电环化，然后通过TS-A2进行不可逆的质子化。这一路径的决速步是氮杂-电环化，动力学同位素实验（Figure 2b）和在没有NH4Cl的情况下的对照实验结果进一步验证了这一点（Figure 2c）。然而，在光化学条件下，这两种电环化反应在NH4Cl存在下具有竞争性（Figure 2d、2e）。

DFT研究还表明，1与NH4Cl质子化生成98在动力学和热力学上都是可行的，但氮杂-电环化（路径C）和全碳电环化（路径D）由于非常高的能垒在动力学上都是不利的。这可能是为什么150 ℃下用盐酸水溶液加热1时起始底物会分解原因。因此，在加热条件下，NH4Cl作为较“HCl” 弱的酸起着关键作用，路径A是最有利的。

为了研究质子化物种98对电环化反应中的作用，作者进行了几项实验，得出了一些有趣的发现。当98的甲醇溶液在紫外光（λ=254 nm）下照射时，以69%的产率得到了二氢吡啶异喹啉盐53，并且没有观察到全碳电环化产物83（Figure 2，路径D），这表明氮杂-电环化（Figure 2，路径C）在此时占主导地位。因此，分别通过使用不同的“HCl”源，NH4Cl和HCl，可以从1分别在热和光化学条件下制备53。这种光环化的范围可以很好地扩展到在苯环上带有给电子基团或吸电子基团的底物（Figure 3c、3d）。DFT计算研究表明这种区域选择性是由于吡啶盐98全碳电环化构象在激发态下的轨道对称性所决定的。

最后，作者展示了这一反应更广泛的适用性。通过Rh-催化氧化Suzuki偶联或Ru-催化炔烃加成，可以将内烯烃引入到1a中，生成β-芳基苯乙烯103和β-烷基苯乙烯105，进一步的氮杂环化反应生成C6取代的二氢吡啶异喹啉盐104和106（Figure 4a、4b）。

基于对含PCPs的抗癌药物的研究兴趣（Figure 4c），作者以溴化物107和炔烃108的Sonogashira偶联产生醛109，该醛109经银介导的环化反应生成异喹啉110。通过C-H乙烯基化和随后的氮杂电环化或全碳电环化反应，实现了小檗碱的五步合成和去甲白屈菜红碱的合成。另外，在收获了许多含有四级吡啶的氮杂三环化合物后（Table 2），作者评估了它们对五种人类癌症细胞株的抑制活性。令人高兴的是，含有喹啉部分的化合物82展示了对五种人类癌症细胞株的中度抑制作用，略优于小檗碱。

总结：厦门大学张延东、胡天惠团队开发了一种将C-H乙烯基化与两种可转换的6π-电环化反应相结合，从而获得二氢吡啶基喹啉和二氢苯并喹啉两种典型的氮杂三环化合物的方法。这是第一个成功由添加剂控制的具有区域选择性的电环化反应，这一发现不仅丰富了伍德沃德-霍夫曼规则的应用，也为广泛存在于药物、功能材料和光催化剂的PCPs结构的合成提供一种简便方法。

撰稿人：Turro

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