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黑素瘤，也称为恶性黑色素瘤（Malignant Melanoma，MM），是发病率与死亡率最高的皮肤肿瘤，新发病率正逐年上升【1】。MM的极度异质性、易转移、易复发，使其成为皮肤癌主要的致死原因。在我国，最多见的皮肤黑素瘤临床类型为肢端型及黏膜型，且以每年3-5%的发病速率快速增长，晚期皮肤黑素瘤2年生存率为15%，5年为5%，恶性程度极高【2】。除了采用传统手术、辅助性干扰素，常规化疗和靶向治疗等治疗手段之外，近年来，以抗程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1) 及其配体程序性死亡配体1 (PD-L1) 相互作用为主的免疫检查点阻断疗法在黑素瘤治疗方面有了革命性进展【3,4】。2018年诺贝尔生理学或医学奖授予了肿瘤免疫检查点抑制剂，且免疫治疗正迅速广泛应用于皮肤肿瘤、肺癌、结直肠癌、乳腺癌等多种实体瘤的临床治疗。但随着研究的深入，结果显示该免疫疗法总体响应率不到40%【5】，且有效筛选黑素瘤患者进行免疫治疗的评估策略缺失是临床上非常棘手的问题。因此，探究导致PD-1单抗治疗无应答的免疫逃逸分子机制、研发提高患者应答率的新治疗方法迫在眉睫。
MMPs（基质金属蛋白酶）是一类锌依赖的肽链内切酶，具有重要的生物调节功能，如降解细胞粘附分子，调节细胞和细胞外基质的相互作用等【6】。最近的研究已经证明MMPs与肿瘤免疫微环境明显相关，然而其在肿瘤免疫中的作用仍不明确【7】。与此同时，由于靶向MMPs的抑制剂存在药物特异性不高等问题，在临床试验中对于患者的总体生存时间的改善并不明显【8】，因此有必要优化MMPs抑制剂在癌症治疗中的作用。
2020年09月28日，中南大学湘雅医院皮肤科、中南大学湘雅个体化肿瘤免疫治疗临床研究中心 、上海交通大学医学院免疫所、美国德克萨斯州立大学休斯敦健康科学中心等研究团队在Genome Medicine上发表题为Small-molecule MMP2/MMP9 inhibitor SB-3CT modulates tumor immune surveillance by regulating PD-L1的原创性论著。该研究系统探讨了MMPs与肿瘤免疫的关联以及临床应用价值；率先揭示了MMP2/9调控PD-L1的新机制；研发了靶向MMP2/9抑制剂SB-3CT联合PD-1或CTLA-4单抗有效治疗黑色素瘤的新方法。这一研究成果对于黑素瘤等肿瘤患者的诊疗具有深远的指导意义。
在本项研究中，团体利用生物信息学手段分析系统地探索MMP家族不同亚类在癌症基因组图谱（TCGA）的33个癌症类型中的异常表达情况，发现MMP2/9最为肿瘤异常高表达与癌症特征相关，同时和免疫逃逸的细胞（如调节性T细胞）浸润呈正相关，结合临床样本、体内外实验确定了MMP2/9在肿瘤免疫中的作用。研究人员进一步通过体内外实验验证SB-3CT可通过特异抑制MMP2/9、进而促进抗肿瘤免疫力、从而抑制肿瘤生长并延长了生存时间。从机制上讲，该研究率先揭示了SB-3CT通过下调PD-L1，导致肿瘤细胞对T细胞的免疫抑制减弱，从而增强抗肿瘤免疫反应。在功能上，通过临床前研究证明了SB-3CT治疗可以增强PD-1或CTLA-4单抗治疗黑色素瘤等免疫健全小鼠模型的疗效。这一研究揭示了调节肿瘤PD-L1的新分子机制，这一系列原创性研究成果为皮肤黑素瘤等肿瘤患者的PD-1和CTAL-4单抗治疗提供了新的诊疗策略，同时将对MMP抑制剂在癌症治疗中的使用进行重新评估。
据悉，叶幼琼研究员、匡欣薇博士后、谢祚仲博士后为共同第一作者；陈翔教授、刘洪教授、韩冷教授、叶幼琼研究员为共同通讯作者。
https://genomemedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13073-020-00780-z
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参考文献
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2. Garbe C, Eigentler TK, Keilholz U, et al. Systematic review of medical treatment in melanoma: Current status and future prospects [J].Oncologist, 2011,16(1):5-24.
3. Robert C, et al. Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase I trial.Lancet2014; 384(9948):1109-17.
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5. Yarchoan M, Hopkins A, Jaffee EM. Tumor mutational burden and response rate to PD-1 inhibition.N. Engl. J. Med.2017; 377, 2500–1.
6. Kessenbrock K, Plaks V, Werb Z. Matrix metalloproteinases: regulators of the tumor microenvironment.Cell.2010;141:52–67.
7. Li M, Xing S, Zhang H, Shang S, Li X, Ren B, et al. A matrix metalloproteinase inhibitor enhances anti-cytotoxic T lymphocyte antigen-4 antibody immunotherapy in breast cancer by reprogramming the tumor microenvironment.Oncol Rep.2016;35:1329–39.
8. Summers JB, Davidsen SK, Laboratories A, Ap D, Road AP, Park A. Matrix metalloproteinase inhibitors and cancer.Annual Reports in Medicinal Chemistry Volume33. 2002;33:131–40. Available from: https://doi.org/10.1016/S0065-7743(08)61078-7.
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