连发Science与Nature，美女副教授用了和颜宁相同的技术

cGAS-STING信号通路是近年来非常火爆的研究方向，在这个领域涌现出了很多知名的科学家，包括cGAS的发现者，美国科学院院士陈志坚教授。笔者作为这个领域一名平凡的博士生，对这些领域中的知名科学家固然钦佩不已，但是作者最敬佩的学者当属Andrea Ablasser副教授。

Andrea Ablasser出生于1983年，2014年，年仅31岁的她就被瑞士洛桑联邦理工学院聘为助理教授，现为该校副教授。Andrea Ablasser副教授的主要研究领域是固有免疫，专注于DNA感受器cGAS-STING信号通路。围绕着这个方向，她已经发表了40篇研究论文，其中四分之一的论文发表在主刊上，论文的质量可谓相当高。

值得一提的是，Andrea Ablasser副教授最近一个月连发Nature和Science，今天我们一起来拜读一下她的杰作。

第一篇文章于2020年8月14日发表在Science期刊上，论文的题目是“BAF restricts cGAS on nuclear DNA to prevent innate immune activation”。在该论文中，作者发现BAF能够与cGAS竞争性结合DNA，从而抑制cGAS-STING信号通路的活化，避免cGAS识别自体DNA启动固有免疫反应。

研究背景：cGAS是细胞中的重要DNA感受器，它能够识别DNA从而启动cGAS-STING信号通路，介导机体的固有免疫应答和炎症反应。但是除了外界病原微生物中存在DNA外，机体细胞中也存在大量的DNA，cGAS如何区分自体DNA以及外源DNA是一个重要的生物学问题。

先前的研究指出细胞核膜能够阻断DNA与cGAS接触，因而是cGAS活化的重要调控策略。但是在有丝分裂过程中核膜周期性消失，cGAS为何依旧不能识别细胞核中的DNA目前还不清楚。

研究结果：为了探究这个科学问题，作者使用siRNA干扰的方法敲低了与核膜组装相关的蛋白。结果显示，当敲低BAF蛋白后，干扰素诱导基因ISG15, cGAMP的产生和TBK1的磷酸化明显上调，这表明BAF能够抑制cGAS-STING信号通路活化。

接下来作者探究其中的机制，BAF是一个染色质结合蛋白，在有丝分裂末期对于核膜的重新形成至关重要。因此，作者猜想BAF通过促进核膜形成阻断cGAS入核，从而抑制cGAS-STING信号通路活化。通过免疫荧光实验，作者发现siRNA敲低BAF后，核膜破裂的细胞显著增加，细胞核中的cGAS数量也明显上升。

但是当使用siRNA敲低另外一个核膜形成密切相关的蛋白LMNA时，核膜破裂的细胞数量也明显增加，但是cGAS-STING信号通路活化却无明显变化，这表明BAF抑制cGAS-STING信号通路活化并不依赖于对核膜形成的调控作用。

BAF究竟如何抑制cGAS-STING信号通路活化呢？先前的研究指出BAF能够与DNA结合，因此作者猜想BAF可能与cGAS竞争性结合DNA，从而抑制cGAS活化。作者在Hela细胞中敲低BAF蛋白后回补WT BAF和G47E突变的BAF质粒（不能与DNA结合），发现回补WT BAF质粒时，ISG15的产生显著降低，但是回补G47E突变的BAF质粒时，ISG15的产生无明显变化。

这表明BAF抑制cGAS-STING信号通路活化依赖于其结合DNA的能力。此外，作者纯化了WT BAF和G47E突变的BAF蛋白，通过体外结合实验发现WT BAF蛋白能够剂量依赖的抑制cGAS与 DNA结合以及cGAS的活化，但是G47E突变的BAF蛋白却没有这个现象，这说明BAF能够与cGAS竞争性结合DNA，从而抑制cGAS活化。

结果总结：在这篇文章中，作者通过siRNA筛选的方法发现核膜形成相关蛋白BAF能够抑制cGAS-STING信号通路活化，机制上，BAF能够与cGAS竞争性结合DNA，从而抑制cGAS识别自体DNA启动固有免疫反应。该论文不仅阐述了cGAS为何不识别自体基因组DNA启动固有免疫反应的机制，而且还为自身炎症性疾病提供新的治疗靶点。

第二篇文章于2020年9月10日发表在Nature期刊上，论文的题目是“Structural mechanism of cGAS inhibition by the nucleosome”。在这篇文章中，作者利用冷冻电子显微镜解析了人源cGAS与核小体复合物3.1埃的结构，发现了核小体抑制cGAS的结构基础，为cGAS识别“自我”基因组DNA和“非我”DNA提供新的机制和证据。

可以看到，在短短一个月内，Andrea Ablasser副教授连发Nature和Science文章，的确是一位非常优秀的青年科研人才。而且她所关注的cGAS-STING信号通路也是近期研究的热点，值得关注。

来源：解螺旋

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