III期研究再证实力，陈佳艺教授谈地舒单抗预防晚期乳腺癌骨相关并发症及改善患者生活质量的疗效

骨骼是晚期乳腺癌患者最常见的转移部位之一，其临床表现包括恶性高钙血症以及病理性骨折，脊髓受压，骨放疗或手术等骨相关事件（SRE）。SRE不仅可带来严重的疼痛，还会降低患者的功能独立性，自理能力和正常生活的能力。当前，静注双膦酸盐已成为部分乳腺癌骨转移患者标准治疗的一部分，但高达47%的患者在治疗过程中会出现SRE，并可引起肾脏毒性和急性期反应，临床亟需更安全耐受的治疗方法预防SRE的发生，提高患者生活质量。2010年《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）发表的研究显示，地舒单抗较唑来膦酸可更有效的预防乳腺癌骨转移，2012年，进一步比较两者预防骨相关并发症及改善患者生活质量的疗效研究发表在《临床癌症研究》（Clin Cancer Res）杂志。本文通过对研究结果的深度解读，为临床实践提供有效的策略方案。

陈佳艺 教授

主任医师，博士生导师

上海交通大学医学院附属瑞金医院放射治疗科主任

上海医学会肿瘤放射治疗专委会侯任主委

上海医师协会肿瘤放射治疗分会副会长

上海市抗癌协会肿瘤放射治疗专委会副主委

中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学专委会副主委

中国临床肿瘤学会（CSCO）神经肿瘤专委会副主委

CSCO 乳腺癌专委会常委

中国抗癌协会肿瘤放射治疗专委会离子治疗学组副组长

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

中国医学装备协会数字医疗技术分会乳腺疾病委员会副主任委员

中国医师学会肿瘤放射治疗分会会员

以第一作者或通信作者在国内权威，核心和SCI杂志上发表论文60余篇。先后承担国家自然基金面上项目两项，科技部重大专项课题子课题一项，上海申康医院发展中心“三年行动计划”一项，上海市科委科技支撑项目一项和上海市科委自然基金各一项等。

研究概述

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研究方法

这项随机双盲III期临床试验，入组患者≥18岁，经组织学或细胞学检查证实为乳腺癌，至少有一处骨转移，器官功能良好，且ECOG评分≤2。患者按照1:1的比例随机分为两组，一组（n=1026）每4周接受皮下注射地舒单抗120 mg并且静注安慰剂，另一组（n=1020）每4周接受静注唑来膦酸4 mg并且皮下注射安慰剂治疗。强烈建议所有患者每日补充钙剂（≥500 mg）和维生素D（≥400 IU）。主要和次要研究终点（首次发生SRE的时间；首次和随后发生SRE的时间）、安全性以及患者耐受情况已在先前的文章中报道。本研究涉及的预先设计的探索性终点包括发生单次或多次SRE患者所占比例，首次接受骨放疗的时间，首次出现SRE或恶性高钙血症的时间以及生活质量的改变。恶性高钙血症定义为血清钙＞2.9 mmol/L或＞11.5 mg/dL或离子钙＞1.5 mmol/L。基于先前唑来膦酸相关研究中安慰剂对照组的结果，本研究还比较了地舒单抗与安慰剂治疗期间SRE的发生率。

本研究进行了生活质量改善效果的随访，使用的问卷为FACT-G，共27个问题，评分较基线提高5分或以上即认为生活质量有显著改善。此外，还有疼痛相关评分及对药物肾脏毒性的监测。

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研究结果

前期研究显示，在延长首次SRE时间和降低首次SRE发生风险方面，地舒单抗的疗效优于唑来膦酸。地舒单抗组首次SRE的次数少于唑来膦酸组，前者在1065个患者-年中有315次SRE，后者在1040个患者-年中有372次SRE，因此与唑来膦酸组相比，地舒单抗组在预防首次SRE方面的需治数（NNT）为16个患者-年。此外，地舒单抗组能显著减少首次和随后SRE的发生，两组各自1353个患者-年中，660次SRE发生在地舒单抗组，853次发生在唑来膦酸组，因此与唑来膦酸组相比，地舒单抗组在防止首次及随后SRE方面的NNT为7个患者-年。与唑来膦酸和帕米膦酸注册研究中安慰剂组的结果相比，地舒单抗组首次SRE的发生风险降低了48％，NNT为4个患者-年，这意味着与未经治疗相比，平均每4例患者接受地舒单抗治疗1年，可预防1例患者发生首次SRE。

与唑来膦酸组相比，地舒单抗组出现SRE的患者比例明显较少（36%对31%，P=0.006，图1A）；发生SRE的患者中，地舒单抗组出现多次SRE的患者比例也更少（38%对33%，P=0.16，图1B）。在入组时已发生过SRE的患者中，地舒单抗组患者再次出现SRE的发生率低于唑来膦酸组（36%对44%，P=0.021）；入组时从未发生SRE的患者中，地舒单抗组和唑来膦酸组分别有28%和32%的患者发生了首次SRE（P=0.085）。

图1 两组患者出现单次及多次SRE的比例

地舒单抗组首次接受骨放疗的患者比例为12%（n=123），唑来膦酸组为16%（n=162）。与唑来膦酸组相比，地舒单抗组将首次接受骨放疗的时间延长了26%（P=0.012，图2A），将首次出现SRE或恶性高钙血症的时间延长了18%（P=0.007），唑来膦酸组首次出现SRE或高钙血症的中位时间为25.2个月，地舒单抗组未达到（图2B）。地舒单抗组发生的高钙血症的患者数量约为唑来膦酸组的一半（28例对58例，P=0.036）。发生首次SRE的患者中，与唑来膦酸组相比，地舒单抗组出现病理性骨折的患者占比更少（21% 对 23%），并且接受骨放疗的患者数也更少（8%对12%）。

生活质量方面，两个治疗组基线时的FACT-G总得分中位数为74，这与在其他转移性乳腺癌患者中观察到的结果一致。地舒单抗组生活质量显著提高（FACT-G评分较基线提高5分或以上）的患者占比较唑来膦酸组高10%（图3A）。基线时无疼痛或仅有轻度疼痛（BPI-SF评分0-4分）患者的HRQoL生活质量评分，地舒单抗组生活质量评分显著提高的患者占比较唑来膦酸组高14%（图3B），而疼痛评分为5-10的患者，地舒单抗组生活质量评分显著提高的患者占比较唑来膦酸组高9%。

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研究结论

地舒单抗在减少转移性乳腺癌患者骨相关并发症及改善生活质量方面的效果优于唑来膦酸，这为临床提供了更为有效且易耐受的治疗选择。

前期对比地舒单抗和唑来膦酸预防乳腺癌骨转移SRE的研究显示，地舒单抗有延缓首次SRE发生时间，降低多次SRE发生风险，降低肾脏毒性和急性期反应发生率等优势，为多年来治疗方式有限的乳腺癌骨转移提供了新的治疗策略。地舒单抗是核因子κB受体活化因子配体（RANKL）的全人化单克隆抗体，可特异性结合人RANKL以抑制破骨细胞活性，减少肿瘤引起的骨破坏。本研究在前期研究的基础上进一步比较了地舒单抗和唑来膦酸预防骨相关并发症及改善患者生活质量的疗效。

在这项针对2000多例晚期乳腺癌患者的研究中，无论患者前期是否经历过SRE，地舒单抗治疗均有效降低了骨相关并发症的发生风险。临床实践中，晚期乳腺癌骨转移患者，通常需要接受骨放疗治疗疼痛或预防病理性骨折，该研究显示地舒单抗可改善患者的疼痛，降低骨放疗的发生率，避免了放疗的负担。

流行病学数据显示，我国乳腺癌年发病总人数超过30万，3%~8%的乳腺癌患者在初诊时已是晚期，而部分早期患者系统治疗后也会逐渐发展为晚期，骨骼是晚期乳腺癌患者最常见的转移部位之一，诸如骨骼健康和生活质量对晚期患者的预后意义重大。2009年一项针对转移性肿瘤患者的国际研究发现，患者将慢性疼痛视为与其疾病相关的最重要的生活质量问题，其次是对失去独立性和活动能力的担忧。因此，预防SRE，帮助患者改善疼痛，维持正常的生活具有重要的意义。该研究显示，地舒单抗较唑来膦酸可改善患者的生活质量。

安全性方面，地舒单抗和唑来膦酸的关键区别在于不同的药代动力学特点，地舒单抗的代谢不依赖于肾功能，因此肾功能不全的程度对其药效和药物代谢没有影响，给药过程中也无需监测肾功能或按照肾功能调整给药剂量，本研究中地舒单抗组患者肾相关不良事件发生率明显低于唑来膦酸组。

综上所述，继预防骨转移SRE方面的优势，本研究再次证实了地舒单抗在乳腺癌骨转移患者中预防骨相关并发症和改善患者生活质量方面的可靠疗效，期待其尽快在我国获批相应的适应证应用于临床实践，为乳腺癌骨转移提供更有效的治疗手段。