9月24日，河南农业大学动物医学院的褚贝贝等人在Frontiers in Immunology上发表了题为为：The human specific STING agonist G10 activates type I interferon and the NLRP3 inflammasome in porcine cells的研究论文，详细解析了G10激活猪IFN和inflammasome信号通路的机制。
天然免疫系统通过模式识别受体（Pattern recognition receptors, PRRs）监视病原相关分子模式（Pathogen-associated molecular patterns, PAMPs），进而激活干扰素（Interferons, IFNs）信号通路和炎性小体（Inflammasomes）信号通路来抑制病毒复制。STING是位于内质网膜上的重要的接头蛋白，它在细胞质DNA刺激的天然免疫信号通路过程中发挥关键作用。因此，STING目前是抗病毒天然免疫和抗肿瘤天然免疫研究领域的热点分子。
cGAMP是STING内源性激动剂，它是cGAS催化GTP和ATP生成的环化二核苷酸。G10是人工合成的人源STING的特异激活剂。前期研究表明，G10在人细胞中可以间接激活STING依赖的IFN信号通路，但是并不能激活NF-κB信号通路。猪具有与人类相似的解剖学和生理学特性，是研究免疫功能的良好模型。G10是否能够激活猪源STING尚未有文献报道。
文章研究结果发现与在人细胞中的研究结果相同，G10能够通过STING激活3D4/21猪肺巨噬细胞和PK15猪肾上皮细胞中I型IFN信号通路，并且能够抑制猪伪狂犬病毒（Pseudorabibes virus, PRV）感染。作者进一步检测了G10在猪细胞中对NF-κB信号通路的作用。与在人细胞中不同的是G10能够促进NF-κB P65亚基的转录。通过启动子活性分析和染色质沉淀实验证实，G10通过STING促进Sp1与P65启动子的结合，从而激活p65表达。进一步研究表明G10处理猪细胞后，P65亚基进入细胞核并激活NF-κB信号通路。
既然G10激活了猪NF-κB信号通路，作者又研究了G10能否激活猪inflammasome。研究结果表明G10刺激能够使ASC发生聚集并激活Caspase-1的活性，而这是IL-1β和IL-18分泌所必需的。深入研究发现，G10通过影响猪细胞中钾离子从而激活了经典NLRP3 inflammasome信号通路。通过抑制剂或基因敲除抑制NLRP3 inflammasome能够更进一步激活G10引起的IFN表达，并且能进一步抑制PRV感染，表明NLRP3 inflammasome能够负调控IFN信号通路以维持机体免疫稳态。该研究揭示了G10激活猪NLRP3 inflammasome的新功能，提示其可作为猪用疫苗生产中的有效免疫佐剂。
Schematic model showing G10 activation of type I interferon and the NLRP3 inflammasome in porcine cells
博士研究生明胜利、曾磊和郭玉堃为本文的第一作者。这项研究获得了万人计划青年拔尖人才、河南农业大学杰出人才和农业农村部转基因生物新品种培育重大专项的支持。
原文链接：https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.575818
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