治愈HIV有戏！一种抗生素分子可让免疫系统杀死HIV感染的人体细胞

2020年9月21日讯/生物谷BIOON/---自从20世纪80年代初第一例神秘疾病爆发成HIV/AIDS大流行以来，科学家们一直在寻找战胜这种致命病毒的方法。如今多亏了抗逆转录病毒疗法（ART），HIV感染者可以过上相对正常的生活---只要他们每天服用ART药物。
美国密歇根大学医学院微生物学与免疫学系的Mark Painter说：“如果他们停止服用ART药物，HIV病毒在短时间内就会反弹，并恢复到开始治疗前的高水平---即使经过几十年的治疗，情况似乎也是如此。”
原因在于HIV可以隐藏在人类基因组内，处于休眠状态，并准备在任何时候反弹。正因为如此，真正治愈HIV的方法依赖于唤醒潜伏的病毒，并在它有机会再次掌控人体细胞之前将它消灭，这种方法称为“激活并杀死（shock and kill）”。
在一项新的研究中，Painter与密歇根大学的Kathleen Collins博士及其同事们合作，着手通过靶向一种称为Nef的蛋白来寻找一种杀死HIV的武器。相关研究结果近期发表在PNAS期刊上，论文标题为“Concanamycin A counteracts HIV-1 Nef to enhance immune clearance of infected primary cells by cytotoxic T lymphocytes”。
1998年，Collins发现，HIV利用Nef来逃避人体的免疫系统，具体而言就是人体细胞表面上的一种称为MHC-I的蛋白可让免疫细胞知道它已被感染，需要加以消灭，然而Nef掩盖MHC-I的功能，让MHC-I失去功能，这样受到HIV感染的人体细胞就能够增殖。
这项新的研究试图确定是否有一种FDA（即美国食品药品管理局）批准上市的药物或分子可以破坏Nef，恢复MHC-I的功能，并允许人体自身的免疫系统，特别是称为细胞毒性T淋巴细胞的细胞，识别HIV感染的细胞并消灭它们。
Painter说，“我们一开始筛选了由20万个小分子组成的文库，发现没有一个能抑制Nef。”他们并不死心，找来了密歇根大学生命科学研究所的David Sherman博士。Sherman实验室研究来自蓝藻等微生物的天然产物的生物合成。
Sherman解释说，“通常合成分子的分子量相当低，这意味着它们相当小。如果你需要破坏一个大的蛋白表面或界面，比如Nef，小分子不会有很好的效果或根本没有效果。另一方面，像密歇根大学生命科学研究所的天然产物文库存在一系列在重量和尺寸方面差异很大的分子。”
在筛选了大约3万个分子后，他们发现一类称为pleicomacrolide的抗生素分子能够抑制Nef。
Painter说，“当你想关闭溶酶体时，pleicomacrolide被广泛用于实验室实验中。正因为如此，它们被认为是有毒和有风险的药物。”溶酶体是一种重要的细胞器，用于分解破损的细胞部分、病毒和细菌。
然而，这些研究人员确定一种名为concanamycin A的pleicomacrolide在比抑制溶酶体所需的浓度低得多的情况下抑制Nef。Painter说，“作为药物开发的先导化合物，这是相当令人兴奋的，因为我们可以使用非常低的剂量，这样就可抑制Nef而不会对细胞产生短期毒性。”
在一个概念验证实验中，他们用concanamycin A处理HIV感染的、表达Nef的细胞，发现细胞毒性T细胞能够清除HIV感染的T细胞。
Collins说，“这个项目从十多年前就开始在我的实验室里进行，终于取得了成果，这让我感到非常欣慰。我曾希望我们能找到这类化合物，但从来没有保证我们真地能成功。这种类型的研究风险很大，但因为潜在的回报，所以极其重要。” 不过，她补充说，这种分子还不能作为治疗HIV感染者的药物。“还需要开展更多的研究来优化这种化合物。我们需要进一步将强效的Nef抑制活性与对溶酶体功能的更多毒性作用分开，以便使得它成为一种可行的疗法。”
Collins、Painter和他们的同事们正在继续研究优化concanamycin A的化学性质，以便使得它作为一种潜在的疗法更加可行。Painter指出，当与ART药物和未来唤醒潜伏HIV的治疗方法相结合时，这种药物有可能用来清除任何残留的病毒，从根本上治愈HIV感染。（生物谷 Bioon.com）

图片来自PNAS, 2020, doi:10.1073/pnas.2008615117。