你最关注的肺癌免疫治疗18问，7位顶级大咖答全了！ | 名医功夫茶CSCO现场实录

听君一席话，胜从十年医。精释妙解，醍醐灌顶，名医功夫茶，给百万医者递招！更多精彩请关注“2020CSCO会议最前线”专区。

2020年9月19日，2020年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会顺利召开。近年来，免疫治疗在肺癌领域开展地如火如荼，那么，哪些值得我们临床医生予以重点关注？

在第二天上午的肺癌专场，我们邀请到了复旦大学附属肿瘤医院朱正飞教授、中国医学科学院肿瘤医院王洁教授、北京大学肿瘤医院陈克能教授、中日友好医院朱广迎教授、武汉大学人民医院宋启斌教授、中国医学科学院肿瘤医院段建春教授和上海市肺科医院周彩存教授做客医学界“名医功夫茶”2020CSCO特别现场，与主持人——上海市肺科医院何雅億医生畅谈肺癌治疗相关话题，给十万肿瘤医者递招。

5年来，肺癌免疫治疗取得重大突破

主持人：免疫治疗改变了肺癌治疗的现状，请您介绍一下免疫治疗在肺癌领域的突破？

王洁教授：自免疫治疗第一次在肺癌领域亮相以来，距今已近5年。如今，我们时常沉浸在免疫治疗新进展、新数据的冲击之中。重大突破主要集中于：

其一，免疫和化疗的联合，该种治疗模式已经获得了非常多的临床研究数据，并且，在特定人群中，免疫治疗的单药治疗亦显示出了长期生存的优势。

其二，肺鳞癌和小细胞肺癌治疗领域，近年来药物治疗乏善可陈，而免疫治疗为肺鳞癌和小细胞肺癌的患者带来了生存获益。

其三，鉴于免疫治疗的精准程度不足，免疫治疗的生物标志物研究亦日新月异，例如：PD-L1的表达，尽管并不完美，但是在单药治疗领域已有较好的预后提示作用；肿瘤突变负荷（TMB）尽管多数为回顾性研究，结论不尽相同，但是在部分单药的前瞻性研究中，尤其是后线治疗，已有疗效预测作用。

局部晚期/晚期肺癌：免疫治疗改变临床实践模式

主持人：局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC），免疫治疗模式在临床应用的现状如何？

宋启斌教授：局部晚期NSCLC的治疗，尤其是不可手术患者的治疗，经历了漫长的历史演变：上世纪80年代初，由于细胞毒药物治疗，疗效有限，毒副反应大，因此，采用单纯放疗，中位总生存（OS）仅10个月；上世纪80年代末，开始出现了序贯放化疗，患者的五年生存率提升至15%；本世纪初，RTOG9410研究的公布，开始出现了同步放化疗模式。

在同步放化疗模式上，学者们进行了诸多探索，例如：同步放化疗之前是否需要进行诱导化疗？同步放化疗之后，是否需要进行巩固性治疗？同步放化疗时，需要与何种化疗药物联合，新的化疗药物是否疗效更优？在RT0617研究中，亦思考了是否需要将同步放化疗的放疗剂量予以提升的问题？这些探索之后，对患者的生存结局并未带来较大的改变，患者的中位OS仅约28个月。

直到大样本、国际多中心的PACIFIC临床研究结果公布才改变了局面。在该研究中，试验组的患者先进行同步放化疗，随后使用1年的免疫治疗巩固；对照组仅进行同步放化疗。结果发现，试验组患者的无进展生存（PFS）得到了极大的改善，达到了17.2 个月，4年的OS率达到了49.6%。该研究相比既往的探索，具备里程碑式的意义，即约有一半的不可手术的Ⅲ期NSCLC患者通过PACIFIC治疗模式活过了5年，改变了我们的临床实践模式。因此，现在各国的卫生部门以及各大权威指南均将其作为新的标准治疗策略。

主持人：Ⅲ～Ⅳ期肺癌治疗将会有哪些新的发展趋势？

宋启斌教授：新的发展趋势在局部晚期主要在以下四点：

• 其一，根据PACIFIC研究的结果，不可手术的Ⅲ期NSCLC，同步放化疗不再是标准治疗方案；

• 其二，免疫联合化疗进行新辅助治疗后，患者的病理缓解，相比过去更高，可能使得更多不可切除的患者转变为可切除的患者；

• 其三，同步放化疗和免疫治疗的排兵布阵变化，即将免疫治疗放在同步放化疗之前还是之后的问题；

• 其四，驱动基因阳性的患者，未来可能也并非是绝对的免疫治疗非获益人群。

新的发展趋势在晚期患者中，主要是患者有多种可选择的治疗模式，即可以选择免疫治疗单药、免疫联合化疗、免疫联合免疫以及双靶点的药物治疗。因此，未来免疫治疗在晚期人群中，应该着重思考如何精准、个性化的为患者选择最适合的治疗模式。对于寡转移的晚期患者，在全身得到适合治疗模式的有效控制，再来针对局部治疗，可能会获得更长的生存获益。

驱动基因阳性肺癌：免疫治疗亦有一席之地

主持人：对于EGFR突变的肺癌患者，免疫治疗是否有一席之地？

周彩存教授：EGFR突变的肺癌患者，亦存在免疫逃逸，这是促使肿瘤发展的关键，亦是学界的共识。对于这个患者群体，应该清楚一线治疗绝对是靶向治疗。靶向治疗失败若能寻找到其他靶点，依旧采取靶向治疗。在不能寻找到靶点时，则需清楚免疫治疗单药的疗效不如化疗单药，应该采取免疫＋化疗或免疫＋化疗＋抗血管生成进行治疗。

为此，目前正在进行两个Ⅲ期临床研究：其一采用的是特瑞普利单抗＋化疗对比安慰剂＋化疗，现在患者入组已经过半，结果大概在明后年就能公布；其二是IMpower151研究，采取的是贝伐珠单抗＋阿替利珠单抗+化疗对比贝伐珠单抗＋化疗。这两项研究的结果将告诉大家，对于EGFR突变的肺癌患者，如何选择治疗方案。

段建春教授：EGFR突变的患者并不是免疫治疗的优选人群，特别是初治阶段。对于驱动基因阳性的肺癌患者，一线靶向治疗不论是在缓解持续时间或缓解深度，均已取得了令人惊艳的治疗成果。

当然，对于驱动基因阳性的患者，在进行靶向治疗之后，不可避免的会出现耐药问题。尽管已经有二、三代的抑制剂可以克服部分患者的耐药，但是，仍然会有难治性耐药患者的存在。

如今，已有系列驱动基因阳性患者使用免疫治疗的数据：其一，驱动基因阳性的患者，若合并PD-L1高表达，亦可以在免疫治疗单药治疗中获益；其二，包括免疫治疗在内的四药联合，亦可以成为靶向治疗耐药的解决方案；其三，驱动基因阳性的患者，在无相应靶向药物可选时，KEYNOTE系列研究显示免疫治疗亦有一席用武之地。

驱动基因阴性肺癌：免疫联合治疗可行

主持人：免疫治疗时代，对于驱动基因阴性的肺癌患者，应该如何选择治疗模式？

周彩存教授：针对此类患者，现在的证据告诉我们，贝伐珠单抗＋化疗的BEYOND治疗模式可行，患者的OS可以达到24.3个月。如今，卡瑞利珠单抗＋化疗亦可行，患者的PFS和OS亦得到了改善。

作为个人的角度而言，在对此类患者进行治疗模式选择时，不用采取排他性的做法，依旧可以选择贝伐珠单抗＋免疫＋化疗的治疗模式。

主持人：驱动基因阴性肺癌脑转移，现在有哪些可选择治疗方案？

段建春教授：对于肺癌脑转移的患者，首先需要进行驱动基因检测。若为驱动基因阴性的患者，则可能优先考虑化疗或者免疫联合化疗。在患者出现症状的时候，一定要注意选择局部治疗手段，包括：其一，放疗，通过放射线强有力的治疗，大部分驱动基因阴性的脑转移患者的症状，都能在较短的时间得到控制；其二，手术，需要根据患者脑转移的部位、数量等因素予以决定。

肺癌免疫新辅助/辅助治疗：应用前景光明

主持人：免疫新辅助治疗在肺癌的应用前景如何？

陈克能教授：众所周知，肺癌是我国发病率和死亡率均非常高的一个恶性肿瘤。由于我国人口众多，幅员辽阔，所以，尽管肺癌普查已逐渐铺开，但是仍然约有70％的患者在发现时已是晚期或局部晚期。

作为外科医生，所接触的肺癌患者1/3为局部晚期患者。既往的局部晚期肺癌诊疗，采取的是单一的手术、化疗或放疗，但是都疗效有限。因此，此类患者需要多学科的综合治疗，即在术前术后开展新辅助治疗和辅助治疗。非常遗憾，在免疫治疗出现之前，新辅助治疗主要是化疗或放化疗，放化疗的疗效没有明显优于化疗。

在免疫治疗出现之后，使得诸多的实体瘤治疗出现新的曙光。免疫治疗在肺癌领域最先出现于晚期肺癌的治疗，随后逐步推进至局部晚期的治疗。免疫治疗在局部晚期肺癌的应用，主要是新辅助治疗的降期，使得患者从不可切除变为可切除；使得可切除的患者，切除范围更小。因此，免疫治疗在局部晚期肺癌患者中的应用前景光明。

主持人：免疫新辅助治疗在肺癌应用时的要点有哪些？

陈克能教授：尽管免疫治疗的出现是一件好事，但是，作为外科医生更注重该治疗所带来的毒副作用。 相比内科医生手中的患者，外科医生手中的患者，分期相对较早，全身状况好，治疗线数较少，因此，患者对免疫治疗的耐受性更好，使用免疫治疗后毒副作用并不明显。 在新辅助治疗时，究竟选择免疫单药、免疫联合化疗抑或双免疫治疗，现有的循证医学证据有限。

除了药物的毒副作用之外，个人更期待大型的前瞻性的随机分组临床研究，对免疫治疗参与新辅助治疗的疗效进行探讨。根据目前小样本的Ⅱ期临床试验结果，新辅助免疫治疗后，患者主要病理缓解（MPR）相比过去的新辅助化疗更高，降期效果更好，但是，单纯的新辅助免疫治疗导致的病理完全缓解（pCR）较少，数据更加支持化疗联合免疫治疗进行新辅助治疗。

主持人：肺癌的新辅助免疫治疗不良反应有哪些？如何避免？

陈克能教授：免疫治疗与人体的免疫系统相关。人体几乎每个脏器均分布有人体的免疫器官，例如：胃肠道就是人体最大的免疫器官，肠黏膜下分布有诸多的免疫细胞；呼吸系统与外界相通，会与诸多的抗原相接触。因此，一旦发生新辅助免疫治疗的不良反应，即有可能在各个器官均有发生，例如：甲状腺炎、胰腺炎等，不像化疗只攻击生长活跃的细胞。所以，在治疗过程中，作为临床医生需要对患者重要脏器进行监测。

主持人：在临床试验中，免疫辅助治疗的周期如何设定？

陈克能教授：在化疗时代，进行临床试验时，辅助化疗设定的治疗周期是2个周期。然而，免疫治疗不同于化疗、靶向治疗，免疫系统不仅非常复杂而且与人体亦长期共存，因此，当免疫治疗作为术后辅助治疗时，建议选取2年左右。

免疫联合放疗：总体可行，仍需细化

主持人：放疗联合免疫治疗的优势人群有哪些？

朱正飞教授：这是一个较难回答的问题，涉及药物的使用节点、联合方式、放射治疗本身的参数等问题。

在免疫治疗时代，可以选择放疗与免疫进行联合治疗的患者，主要包括：

• 其一，广泛转移的患者，免疫治疗之后，患者出现了寡进展，此时，放疗可以作为局部治疗的手段解决寡进展的问题；

• 其二，在使用免疫治疗时，出现疼痛症状的患者，但又缺乏其他治疗手段，可以将放疗加入治疗方案；

• 其三，寡转移患者，在全身得到较好控制之后，可以使用免疫治疗进行巩固，亦可较好的治疗效果；

• 其四，利用远隔效应，对患者某些区域的病灶进行放疗，然后再使用免疫治疗，可能可以起到良好的治疗效果。

不论如何放疗与免疫治疗联合的模式，从机制的推断、动物实验以及回顾性数据和小样本的前瞻性数据所显示的临床疗效上，均提示该方案是可行的治疗方案，但是，如何去使用，则是还需要探讨的问题。

主持人：免疫治疗与放疗的联合，能不能分享下您的个人经验？

朱广迎教授：尽管现在的免疫治疗研究开展地如火如荼，但是，放疗与免疫治疗联合真正进入临床规范的主要是Ⅳ期患者。原因在于：其一，机理明确，临床前研究显示，放疗可以改变肿瘤的免疫微环境，提高免疫治疗的疗效；其二，放疗联合免疫的毒副作用相对较轻；其三，联合模式中，放疗的剂量和范围可控，可以根据患者需要和耐受性调节。

越来越多的数据表明，对于晚期的患者，免疫与放疗的联合可以提高患者的生存率。根据个人的经验，Ⅳ期寡转移的患者进行立体定向放射治疗后进行免疫治疗，甚至可能可以保持2～3年无病生存的状态，这对患者是莫大的精神鼓励。过去没有该种治疗模式的时候，患者的平均生存期仅有1年左右，更妄谈生活质量。因此，Ⅳ期患者在取得全身治疗极大进步的同时，应该关注局部治疗，亦希望更多的专家学者对免疫联合放疗予以关注。

主持人：放疗联合免疫治疗的安全性如何？

朱正飞教授：虽然在PACIFIC研究中可以看到同步放化疗后进行免疫维持治疗，患者肺损伤的发生高于未进行免疫维持治疗的患者，但是，绝大多数肺损伤为3级以下，损伤可控。只是若将免疫治疗前移，成为同步放化疗的诱导治疗或者与同步放化疗合并之后的情况尚未可知。

对于局部晚期的肺癌患者，在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上公布了PACIFIC研究的另一个结果，即非肺炎介导的免疫损伤所发生的情况，与其他晚期肺癌单药免疫治疗所发生的比例相似。从目前的数据而言，这些损伤并不会导致治疗的中断，因此，不必过于担心。

主持人：放疗与免疫治疗联合，如何能更好地规避肺损伤？

朱正飞教授：应该从相应的梯度和纬度去认知这个问题。解决所谓的损伤，其实重在预防。重在预防，就涉及临床治疗因素、患者基础疾病的因素、生物标志物因素等。在免疫治疗出现之前，对放射性肺损伤的预测因素，尽管进行了诸多探索，但是并未完全明确。在免疫治疗出现之后，特别是免疫联合放疗之后，既要考虑放射性肺损伤因素，亦要考虑免疫性肺损伤因素。从个人角度而言，认为放疗联合免疫所造成的肺损伤，更多的来源于患者的遗传背景，可以通过遗传性的标志物，对肺损伤的预测进行探索。当然，从临床的角度而言，当患者进行了较多线数的治疗或本身具备肺部疾病时，发生肺损伤的可能性亦更大。

若要尽可能规避肺损伤，作为医生除了应该具备预防的意识，还应该注意对患者的放疗计划进行优化。放射性肺损伤和免疫性肺损伤具备相通之处，放射性肺损伤在一定程度上亦是放疗后免疫调节所致的肺损伤。因此，若患者出现了肺损伤，现在可以积极采取激素进行治疗，将来亦可能加入抗肺纤维化的药物一起治疗。

在肺损伤发生后，特别是2级及以上的肺损伤，再次使用免疫治疗时应该慎重。

生物标志物：依旧征途漫漫

主持人：对于免疫治疗生物标志物的探索，您具有哪些建议？

段建春教授：免疫治疗从药物作用机制而言，与靶向治疗不同。靶向治疗具备相应的明确靶点，然而，免疫治疗就是解除免疫抑制，动员机体的免疫系统重新识别、杀伤肿瘤细胞，因此，免疫治疗在生物标志物的探索亦更加复杂。

在免疫治疗时代，系列的研究已经告诉大家，一线单药免疫治疗的获益人群更集中于PD-L1表达≥50％的患者群体，但是，作为医生而言，还是希望免疫治疗亦让驱动基因阴性的PD-L1中、低表达的人群获益。

总之，免疫治疗精准治疗之路，包括生物标志物、精准获益人群的探索等，依旧征途漫漫。未来，除了在该方面的探索，亦会根据免疫治疗的作用机制，思考与其他治疗方案的最佳联合方式，力争扩大获益效果。

主持人：对于TMB作为免疫治疗的生物标志物，您个人具有哪些看法？

王洁教授：肿瘤的免疫治疗难以使用单一的生物标志物予以预测。即使，PD-L1是公认的可以帮助我们进行患者筛选的生物标志物，但是，仅仅是单药领域。如今，诸如189研究一类的联合治疗，后续的生物标志物研究并未看到PD-L1的表达可以作为联合治疗的生物标志物，因此，PD-L1可能需要与TP53、KRAS等基因甚至微环境的生物标识物联合，可能才能对联合治疗予以预测。当然，TMB亦是如此，甚至道路更加曲折，毕竟在多个研究中结果并不一致。但是，在一线或二线的单药治疗中PD-L1和TMB均有良好的预测作用。

免疫治疗新药研发前景：新靶点、新方案

主持人：肺癌免疫治疗新药研发的前景如何？

周彩存教授：肺癌的免疫治疗从PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂一路前行，药物研发已经从单抗进展到双抗、三抗的治疗模式。在新靶点的单克隆抗体药物研发之后，亦产生了新的联合治疗策略，因此，肺癌免疫治疗未来可期。

PD-L1高表达的患者，即TPS≥50%，可以选择PD-1/PD-L1单药。对于PD-L1低表达，甚至不表达的患者，则在治疗模式上可能优先选择免疫联合化疗。国外已有诸多数据对该种治疗模式予以证明，例如：KEYNOTE 189研究等。

对于新靶点药物，主要的期待点在于：其一，雪中送炭，即对于现有免疫治疗效果不好的患者，新靶点药物能否提高此类患者的疗效；其二，锦上添花，免疫治疗对肺癌患者五年生存率的改善空间依旧较大；其三，新靶点药物能否解决免疫治疗的耐药问题。

如今，肺癌免疫治疗风起云涌，作为临床医生一定要进行转化研究、临床研究。在进行这些研究时，一定要大家团结一起做，不要做样本量小，无临床意义的研究。中国的专家一定要思考，临床需要什么？国家需要什么？不要进行资源的浪费。

主持人：双抗在肺癌领域具备哪些应用前景？

周彩存教授：在双抗的早期研发阶段，我国已紧跟世界水平。我国现已有PD-L1/CTLA-4的KN046，也已完成了相应的临床研究。根据研究数据，该双抗的PFS优于过去的单药的单抗治疗。鉴于此，我国启动了第一个KN046的Ⅲ期临床研究，即KN046与安慰剂＋化疗进行一线治疗肺鳞癌的对比研究，现在该研究正在进行当中，我们力争尽快将研究结果予以公布。

除此之外PD-L1/TGFβ 的Ⅰ期临床研究数据已经公布，PD-L1/VEGF、PD-L1/TIM-3等也已出现，需要研究者对药物的临床应用予以研究。个人的观点认为，现在做出双抗优于单抗的结论为时尚早，同时，究竟是否针对的靶点越多疗效越好，期待未来更多的Ⅱ期、Ⅲ期临床研究给予我们答案。

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