乙肝小三阳，停病毒药后一定更糟糕？研究：部分患者或有好结果

有些乙肝患者去医院看病，发现医生的诊断是：HBeAg（e抗原）阴性的慢性乙型肝炎，这是国际上对部分乙肝的新叫法。通俗地说，就是那些乙肝两对半显示是“小三阳”的患者。也有的人称之为变异的慢性乙肝活动期（变异的免疫清除期）。

他们都有一些共同点，那就是：

乙肝表面抗原阳性和e抗原阴性，而不管e抗体是阴性还是阳性，HBV DNA（俗称病毒量）高，药物治疗前肝功能有异常（表现为谷丙转氨酶升高）。

为什么认为小三阳是变异的病毒感染？那是因为病毒量高，e抗原却是阴性的。

一般来说，e抗原阴性的乙肝病毒感染者，病毒DNA应该检测不到或者很低，且没有肝炎活动。

因为乙肝病毒发生变异了，所以这部分患者虽然像大三阳（大三阳被称为e抗原阳性乙肝病毒感染者）一样，乙肝病毒复制很活跃，但是e抗原不表达而检测不出。就像某些官员拥有巨额财富，表面上却完全看不出来，因为他“变了”。

对于这种乙肝病毒感染者来说，一旦启动抗病毒治疗，往往需要终身服药。停药的指征是：乙肝表面抗原转阴，也就是达到临床治愈。但事实上，目前的药物很难达到这个目标。

由于停药的时间不确定，很多人说一旦吃上药就停不下来，给一部分人带来强大的心理压力。所以，很多医生都试图找到可以停药的依据。

2012年，亚太地区各国和地区的乙肝专家一起开了一个会，制定了一部“慢性乙肝管理指南”，就曾经建议某些e抗原阴性的慢性乙肝患者，符合以下条件可以考虑停药：

• 1.治疗至少满两年；
• 2.乙肝病毒DNA连续3次检测不到；
• 3.这3检测中，每两次检查的间隔时间要大于6个月。

也就是说，治疗满两年以后，还要连续检测3次，每次间隔的时间大于6个月。那么总的疗程至少应该是3年半。

按照这个停药的标准，很多研究人员对停药的患者进行了随访和研究。

• 研究一

参加人数有33人，患者都是服用阿德福韦酯停药，在停药4～5年之后，肝炎复发的概率是76%。

肝炎复发的依据，主要是谷丙转氨酶升高和乙肝病毒DNA由阴性转为阳性。

不过，在这个不好的结局之外，研究人员意外地发现：在停药后随访的五年半过程中，有39%的人竟然发生了乙肝表面抗原转阴！

• 研究二

对长期抗病毒治疗的e抗原阴性慢性乙肝患者，进行了平均停药时间为33个月的随访研究。

结果发现，大约有20%的患者，乙肝表面抗原消失了。

• 研究三

总共观察了691位e抗原阴性的慢性乙肝患者在停止口服抗病毒药之后的状况。

结果发现，那些有持续炎症反应（肝炎发作）的停药者，乙肝表面抗原转阴的发生率是最高的。在观察的6年中，共有36%的乙肝表面抗原转阴。

• 研究四

研究人员统计过，那些停药后乙肝复发的e抗原阴性慢性乙肝病毒感染者，即使没有再度治疗，他们发生乙肝表面抗原转阴的概率，也比再次接受治疗的患者高7.34倍。

• 研究五

一项关于有限疗程的随机控制实验研究显示，19%的患者在停药（原来使用的药物是替诺福韦）三年内，发生了乙肝表面抗原转阴，而没有停药继续治疗的，没有一例发生乙肝表面抗原转阴。

这些小型的但是非常重要的研究，给我们提供了一些和传统观念不一样的结果。这些对比数据，拓展了人们早年对乙肝自愈或者治愈的认识。

早年观察的结果显示，在乙肝病毒DNA完全受到抑制的e抗原阴性慢性乙肝患者当中，停药后乙肝表面抗原转阴率会有所增加。

很显然，e抗原阴性的慢性乙肝患者，有限的治疗疗程有其一定的优势，最大的优势是节省治疗的费用。同时也有助于增加临床治愈率。

然后，及时的重新开始治疗，对某些肝炎复发的病人也是必须的。目的是防止肝功能的失代偿。

不管怎样，停止治疗后的坚持监测仍然是非常重要的，治疗决策作出的困难之处在于：何时开始重新治疗？

一项最新的病例研究建议：

• 1.大多数人在停药后复发重新开始抗病毒治疗，是没有必要的。
• 2.在一些有持续乙肝表面抗原滴度下降的肝炎复发的患者，可以考虑重新开始抗病毒治疗。
• 3.停药后，既有肝炎发作，又有乙肝表面抗原滴度持续上升的患者，推荐重新开始抗病毒治疗。

当然，还需要更多的研究来证实乙肝表面抗原的动态变化在决定是否重新抗病毒治疗中的意义。

这些跟我们传统观念不一样的观点，其实跟既往一些研究人员提出过的“诱导免疫反应以清除乙肝病毒”的理念，是有一些吻合的。其目的是，依靠人体自身的一些免疫细胞或分子，去对感染了乙肝病毒的肝细胞进行攻击，从而逐步达到临床痊愈的目标。

最后要说的是，2019年版的《慢性乙型肝炎防治指南》于停药是很严格的，它的建议是：

”乙肝病毒e抗原阴性的慢性乙肝患者，采用恩替卡韦、替诺福韦和丙酚替诺福韦治疗之后，建议乙肝表面抗原消失且乙肝病毒DNA检测不到后，可以停药随访。“

小结

中国目前大约有七千万名慢性乙肝病毒感染者，这个庞大的群体中，有不少的小三阳，也就是e抗原阴性慢性乙肝病毒感染者。他们有的在抗病毒治疗，有的没有抗病毒治疗，有的不需要抗病毒治疗。因为各种原因，有的人停止了抗病毒治疗。而其中一部分人，则出现了肝炎复发。

选择是否重新开始抗病毒治疗的时候，在保证其他综合治疗措施的情况下，不妨先等一等，给自己的免疫系统一次机会，也许临床痊愈的幸运，会降临到你的头上哦！