是谁对TT“情有独钟”？

作者 | 黄均达

单位 | 南方医科大学珠江医院

前 言

凝血酶时间（thrombin time,TT）的测定，是指在乏血小板血浆中，加入一定量的“标准化”凝血酶后，血浆发生凝固所需要的时间。TT的参考范围为14~21秒，待测血浆比对照血浆延长3秒以上有临床意义[1]。

案例经过

某天，我在审报告单过程，发现一例异常的常规凝血报告单：

图1 4月16日报告单

PT：11.6秒（Ref:9.8-12.1）

APTT：33.9秒↑（Ref:25.0-31.3）

TT：92.6秒↑↑（Ref:14.0-21.0）

Fg：3.87g/L↑（Ref:1.8-3.50）

案例分析

看到这份凝血报告，我们的第一反应是，这位患者的TT值结果异常升高，高达92.6秒，其余血凝结果基本正常，难道是我们的TT结果发生了问题？为此，我们马上启动复检程序：

查看标本状态正常(无凝固、溶血、脂血等)

查看质控正常(仪器当天质控在控，其他标本检测结果并无异常)

同仪器复检结果无明显差别

查看TT的反应曲线（凝固法）：凝固曲线错误

注释：一般仪器报警凝固错误，有以下几种原因：

①标本问题(抗凝物，溶血、脂血、抽血)

②试剂问题(试剂失效、OvB过凉)

③仪器问题(光源衰减、检测通道有异物)等

经过重重复检，排除了检验前的各种因素导致TT“假性”延长后，我开始思考临床上遇到TT明显延长的常见原因以及相应的处理措施！

我们开始了一轮“对象”全面搜索，分析究竟是谁对TT“情有独钟”？

常见原因及相应措施：

1.纤维蛋白原降低，如：

（1）低纤维蛋白原血症？（措施：检查患者的Fg升高，排除低纤的可能）

注释：：当血浆纤维蛋白原<0.6g/L时，TT明显延长。严重肝病时，纤维蛋白原减低，TT延长。

（2）异常纤维蛋白原血症？（措施：核对PT演算法与clauss法的结果相差不大，基本可以排除异纤的可能）

注释：

①异常纤维蛋白原血症：由于纤维蛋白原的分子结构异常，使纤维蛋白肽链释放、聚合或交联异常，TT显著延长。

②Clauss 法虽然能直接反应纤维蛋白原的凝血功能, 但异常纤维蛋白原血症的患者, 血浆中存在着大量没有功能的纤维蛋白原, 用Clauss 法测定时, 结果会明显降低, 而演算法测定结果多正常, 不能反映血浆中无功能的纤维蛋白原的存在。

2、使用肝素/低分子肝素治疗？（措施：查询记录，患者最近无该肝素或者低分子肝素使用记录，排除）

注释：普通肝素治疗时，TT显著延长。肝素的抗凝，不仅针对共同途径的因子II，其他因子如因子X亦可抑制，因此作为上游的APTT和PT均会升高。但实际工作中，由于PT的试剂加入了一定量的肝素抑制剂，因此PT不受一定量的肝素的干扰，但TT对肝素剂量反应较为灵敏。

3、溶栓治疗？（查询病史，患者无溶栓治疗，排除）

注释：血浆中纤溶酶活性增高，导致纤维蛋白（原）降解产物（FDPs）增加时，可使TT明显延长，故TT是一项常用的纤溶活性筛选试验。

4、血浆肝素样抗凝物质增多？（措施：通过鱼精蛋白纠正实验，TT时间无缩短，排除血浆中混有肝素的可能）

注释：

①在严重肝病、肝移植、恶性肿瘤、系统性红斑狼疮、流行性出血热、过敏性休克等可有肝素样抗凝物质增多。当血浆肝素样抗凝物质增多时，TT延长。

②鱼精蛋白纠正实验：在血浆中加入鱼精蛋白再测定，若使延长的TT缩短5秒以上或更多，则提示肝素增多。

5、有无使用达比加群酯等直接凝血酶抑制剂？（措施：需进一步查看患者病史及用药情况）

进一步分析：

前面我们已经分析影响TT延长的各种因素，在最后一点我们提到患者有无使用达比加群酯等直接凝血酶抑制剂的可能？

为了寻根问底，我们对患者的病史及用药情况快速进行了整理：

【病例特点】

患者，男，80岁，因头晕半月入院，伴恶心、呕吐、耳鸣、波动性或渐进性听力减弱，躺下闭眼症状正常，房颤多年。

【辅助检查】

头颅磁共振：双侧大脑中、大脑后、右侧大脑前动脉受损，累及双侧额顶叶皮层下、双侧半卵圆中心、放射冠及基底节区、双侧脑室三角区旁。

【初步诊断】

1.腔隙性脑梗塞

2.皮层下动脉硬化性脑病

3.脑动脉狭窄

4.右侧肱动脉血栓形成

5.心房颤动

在整理患者的病例时候，找不到明显的线索，但我开始注意到患者存在血栓形成的情况，那该患者究竟有无服用抗凝药物？

为了进一步找出线索，小编查看最近一个月的用药史，发现：患者于4月8日起开始服用达比加群酯胶囊，用法：口服2/日，30天。

至此，小编开始想起以前的知识：达比加群酯是一种新型的口服抗凝剂，主要作用于「凝血瀑布」的最后一步——凝血因子Ⅱa。

答案浮出水面：对患者的病史、用药情况，以及结合常规凝血的监测进行分析后，关于先前的疑问，答案已经很明显，这是一例达比加群酯用药致TT明显延长的案例。

【临床联系】

在确定是药物影响导致TT的结果异常后，立即联系临床，告知该患者曾有服用达比加群酯，该药物对TT检验项目造成明显影响，导致TT检验结果延长，建议结合患者实际的临床情况具体分析。

接着，在之后的时间里，小编一直关注该患者的病程记录以及辅助检查，终于，患者在2020年4月28日复查常规凝血，结果如下：

图2 4月28日报告单

PT：10.6秒（Ref:9.8-12.1）

APTT：27.1秒（Ref:25.0-31.3）

TT：18.8秒（Ref:14.0-21.0）

Fg：2.54g/L（Ref:1.8-3.50）

特点：TT时间恢复至正常范围！

那为什么达比加群酯能够导致TT结果明显延长？

达比加群酯是一种新型口服抗凝药物，以浓度依赖方式特异性阻断凝血酶（Ⅱa因子）。口服给药后，“达比加群酯”可被迅速吸收，并在血浆和肝脏经由酯酶催化水解转化为达比加群。

达比加群能特异性阻断凝血酶，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。它主要用于非瓣膜性房颤患者对非瓣膜性心房颤动患者脑卒中及全身血栓栓塞的预防[2]。

对达比加群酯的监测——TT

• 达比加群酯直接抑制凝血酶，因此检测凝血酶时间TT能够最敏感最直接地反映达比加群酯的抗凝活性。

• TT对于达比加群较为敏感，研究中达比加群酯100mg TID可致健康人TT延长达正常值的14倍。

总 结

通过该患者的常规凝血报告——单独TT明显延长的的一例案例分析中，我们可以发现，TT对达比加群酯非常敏感。作为检验工作者，在我们检验科日常工作中，当我们发现异常结果时，我们应清楚检验结果应与临床资料综合分析，并及时联系临床。同时，作为检验工作者，我们也要广泛积累临床医药知识，充分利用检验学科专业知识做好处理与分析，加强检验实验室与临床诊治的密切交流与结合，保证检验质量！

【参考文献】

［1］许文荣，王建中.临床血液学检验（第5版）［J］.人民卫生出版社2012：325

［2］肖宜超.新型口服抗凝药达比加群酯研究进展[J].心血管病学进展,2011, 32(004):575-578.

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征稿启事

编辑：徐少卿 审校：陈雪礼