SSc-ILD是SSc患者死亡的关键驱动因素，约占死亡人数的三分之一。
系统性硬化病（systemic sclerosis , SSc）又称硬皮病，是一种影响全身多个器官且无法治愈的自身免疫性疾病。在我国SSc患病率为10人/10万人 [1] ，平均确诊时间为2年半 [2] 。
SSc可在肺部引起间质性肺疾病（ILD），即系统性硬化病相关间质性肺疾病（SSc-ILD）。数据显示，中国SSc患者中，患有SSc-ILD的比例高达85.5% [3] [4] ，而与SSc相关的死亡案例中，ILD是导致患者死亡的关键驱动因素（高达34.4% [5] ），严重威胁了患者的生命健康。
今年6月，随着创新药物尼达尼布（商品名：维加特）SSc-ILD适应症的获批，这部分患者终于走出了无药可医的困境。
8月21日，“医学界”有幸邀请到北京协和医院风湿免疫科主任曾小峰教授、中日医院呼吸与危重症医学科三部主任代华平教授、北京协和医院风湿免疫科副主任李梦涛教授，就目前国内SSc-ILD患者诊疗现状分享观点。
01
代华平教授：
及早治疗可延缓进展，降低急性加重风险
慢阻肺、哮喘等常见呼吸道疾病的主要特征是以气流受限为主，患者主诉感到呼吸气流不通畅。而SSc-ILD、特发性肺纤维化（IPF）等ILD是由诸多原因导致的肺损伤，会引起肺部瘢痕，也就是肺纤维化，代华平教授打了个比方，“就像皮肤破损以后的瘢痕形成。”
发生纤维化的肺间隔增宽会变硬，影响气体交换，患者常出现干咳气促，从而导致呼吸困难而影响生活质量，随着病程进展，甚至发生呼吸衰竭导致死亡。
图1：代华平教授
肺纤维化患者的疾病进程，一方面是因肺脏损害不断加重导致肺功能不断下降，危及生命；另一方面，病程中也容易发生反复急性加重，进一步增加了死亡风险。“目前临床上进行抗肺纤维化治疗，主要是延缓患者的肺纤维化进展，一方面减慢肺功能的下降，另一方面降低急性加重风险，降低死亡风险，有望延长患者生存，尼达尼布在这些方面都是有临床研究证据的。”代华平教授表示。
图2：在SSc的前2年，进展为ILD的风险很高[6]
一项分析结果显示，尼达尼布治疗组跟不治疗组比较，前者可以达到延缓其肺功能下降，降低急性加重风险频率的目标。
02
曾小峰教授：
ILD是影响SSc患者的重要预后因素
SSc-ILD是SSc患者死亡的关键驱动因素，约占死亡人数的三分之一 [7] [8] 。随着疾病进展，其会造成肺功能不可逆的下降，预后较差，患者生存率低。令人遗憾的是，一直以来全球范围内并没有特效药可以治疗。
图3：曾小峰教授
“对于有肺纤维化的患者，我们要尽早干预，要阻断它的发展。过去我们是缺医少药，没有药，现在科技发展到有药上市，这对于患者来说是一大福音。” 曾小峰教授表示。
他还举了个例子。两组患者，有肺间质病变组的中位生存率是5-8年，如果没有则患者至少在十几年以上。“两者预后完全不一样，有些人就是SSc，没有其他肺部疾病，也能活几十年。”
图4：在SSc-ILD患者中，FVC年下降率越高，其生存时间越短[9]
他强调，虽然SSc在国内属于罕见病，但中国人口基数大，这部分患者的绝对数不小。而对于他们来说，吃药就等于活命。“我们要为他们呼吁，使他们能得到很好的治疗，改善他们的预后，提高生活质量。不吃药只能顺其自然，既然有药物能够阻断病情的发展，我们也希望让药物具有可及性，让患者得到正确及时的治疗。”
03
李梦涛教授：
阻断三大路径，“暂停”肺纤维化进程
SSc目前无法治愈，但对于SSc-ILD，刚刚获批的创新药物尼达尼布却可以有效延缓肺功能下降，从而延缓肺部疾病的进展。此次其适应症的获批，正是基于一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、III 期临床试验SENSCIS，而李梦涛教授是这项临床研究的主要参与者。
图5：李梦涛教授
SENSCIS研究证实：和安慰剂组相比，尼达尼布显著减缓SSc-ILD患者FVC年下降率，延缓下降44%；两组之间的差值为40.95 ml/年，P=0.0350 [10] 。
图6：SENSCIS研究结果[10]
李梦涛教授告诉“医学界”：“SSc其实从自身免疫的炎症启动以后就进入了纤维化阶段，我们就希望能够在早期就阻断三条转化机制（PDGFR、FGFR和VEGFR）。只要这三条通路被阻断，纤维化就不进展了。”
研究显示，SSc-ILD发病机制涉及纤维化相关生长因子和细胞因子使成纤维细胞过度激活、增殖引发肺纤维化。而尼达尼布是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，可通过竞争性抑制成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、血小板生长因子受体（PDGFR）、血管表皮生长因子受体（VEGFR）等受体酪氨酸激酶，阻断对成纤维细胞的增殖、迁徙和转换起关键作用的细胞信号转导，从而抑制IPF的病变 [11] 。
图7：SSc-ILD和IPF的发病机制[11]
李梦涛教授指出，SENSCIS是非常严格的III 期临床，其目的就是为了评价尼达尼布对于肺纤维化的疗效。“SSc是自身免疫性疾病，它的基础治疗虽然稳定，但患者仍然有肺纤维化进展的风险，（我们）加用尼达尼布以后与对照组相比，（发现）其可以显著减少肺功能恶化。此外，患者呼吸困难的症状、生活质量、再次住院率等方面都得到了改善。”
尼达尼布是全球首个也是目前唯一获批用于治疗SSc-ILD的抗纤维化药物，自今年6月获批上市以来，给我国SSc-ILD患者带来了治疗希望，为患者肺功能的减退按下了暂停键。值得一提的是，此次尼达尼布在中国的获批仅在欧盟获批的1.5个月之后，基本实现“中国新”和“全球新”同步，截至目前，首批处方已经开出。未来，我们也期待尼达尼布能造福更多SSc-ILD患者。
参考文献：
[1] Ru Li,et al. Rheumatology.2012;51:721-729.
[2]《2019中国罕见病患者综合社会调研》
[3]Walker UA, et al. Ann Rheum Dis 2007;66:754-63.
[4]Hu S, et al. Arthritis Res Ther. 2018 Oct 22;20(1):235.
[5]Gregory Pugnet, et al. presented at European Congress of Rheumatology 2020. Abstract number: THU0362.
[6] Steen VD et al.Arthritis Rheum 1994;37:1283–9
[7]Denton CP, Khanna D. Systemic sclerosis. www.thelancet.com Published 13 April, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30933-9. Last accessed March 2019.
[8]Solomon JJ, et al. European Respiratory Update: Scleroderma lung disease. Eur. Respir. Rev. 2013; 22: 127, 6–19.
[9] Guler SA,et al.Ann Am Thorac Soc.2018 Dec;15(12):1427-1433.
[10] Distler O,et al.N Engl J Med.2019;380:2518-28.
[11] Fukihara J,et al.Expert Rev Respir Med.2016 Dec;10(12):1247-1254.
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