川大冯小明院士课题组Nature Commun.：Lewis酸催化的β,γ-不饱和-2-酰基咪唑的不对称转化

导读

一直以来，关于β,γ-不饱和羰基化合物作为亲核试剂的不对称反应研究较多，然而对于它同时作为亲核试剂和亲电试剂的不对称反应研究则鲜有报道。最近，四川大学冯小明院士课题组在国际著名期刊Nature Commun.上报道了在手性N,N’-双氧金属络合物催化下的β,γ-不饱和-2-酰基咪唑的多种不对称转化反应，如串联异构化/α- Michael加成、Mannich反应和串联异构化/硫杂Michael加成等，文章DOI: 10.1038/S41467-020-17681-9。

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关于β,γ-不饱和羰基化合物反应性的研究是较为有趣且充满意义的。一般来说，采用β,γ-不饱和羰基化合物作为亲核试剂的研究较多。其中，γ-加成由于能形成热力学较为稳定的共轭不饱和酮结构，因此报道要多一些；而α-加成相对要少一些。此外，采用β,γ-不饱和羰基化合物作为亲电试剂的研究一直较少（图1a）。

最近，四川大学冯小明院士课题组从β,γ-不饱和-2-酰基咪唑出发，在N,N’-双氧金属络合物催化下 实现了串联异构化/α- Michael加成、Mannich反应和串联异构化/硫杂Michael加成等反应（图1b）。该工作于近日发表在化学顶级期刊Nature Commun.上。

▲图 1：β,γ-不饱和羰基化合物的多种反应性(图片来源：Nature Commun.)

基于作者课题组长期以来对于N,N’-双氧配体的研究，他们选取了如下的配体（图2），以β,γ-不饱和-2-酰基咪唑E-1a作为模型底物，对串联异构化/α- Michael加成反应条件进行了筛选。研究发现，当使用Y(OTf)3为Lewis酸，L3-RaPr2为配体，甲苯作溶剂，10%的NEt3作添加剂时，能以74%的分离收率，10:1的非对映选择性和98%的ee值得到目标产物2a，为最优反应条件（图3）。

▲图 2：该研究中使用的N,N’-双氧配体(图片来源：Nature Commun.)

▲图 3：条件优化(图片来源：Nature Commun.)

随后，基于如上的最优条件，作者对串联异构化/α- Michael加成反应的底物范围进行了考察。不难看出，底物的适用范围较广，反应产率高（图4）。取代基如氟、氯、溴、甲氧基等都可以兼容并取得非常好的反应性。除普通芳环外，含杂环类底物如噻吩、吲哚均可以参与反应并具有良好的反应性。雌酮类衍生物1r也能在该条件下，以较好的产率和选择性得到目标产物2r。

▲图 4：串联异构化/α- Michael加成底物范围(图片来源：Nature Commun.)

上述反应是基于β,γ-不饱和-2-酰基咪唑可以作为亲电试剂和亲核试剂的双重性质。在此，作者继续考虑采用β,γ-不饱和-2-酰基咪唑作为亲核试剂，对亚胺类底物3发生α-Mannich反应（图5）。各种吡唑啉酮亚胺（4a-4h）和靛红类亚胺（4i-4q）和醛亚胺（4r-4z）均可以较好的参与反应。

随后，作者考虑采用β,γ-不饱和-2-酰基咪唑作为亲电试剂，硫醇5作为亲核试剂，对串联异构化/硫杂Michael加成反应进行了研究（图6）。与图3不一样的是，当使用E-1a作为底物时，反应仅得到痕量的产物；当采用Z-1a作为底物时，反应能以89%的收率和90%的ee值得到目标产物。作者对该反应的底物范围进行了测试，效果较好。

为了证明该方法的实用性，作者将串联异构化/α- Michael加成反应放大到克级规模，反应能以70%的收率、10:1的dr值和98%的ee值得到目标产物（图7a）。进一步地，作者将方法学产物2a和8进行了衍生物研究，并取得了良好的结果（图7b和7c）。

▲图 5：α- Mannich反应底物范围(图片来源：Nature Commun.)

▲图 6：串联异构化/硫杂Michael加成反应底物范围(图片来源：Nature Commun.)

▲图 7：克级规模反应和产物转化研究(图片来源：Nature Commun.)

为了对该反应的机理有较为深入的认识，作者还做了如下控制实验：首先，为了研究NEt3提高反应非对映选择性的原因，通过从制备的E-10出发，发现NEt3的添加对反应没有影响（图8a）。而从制备的Z-10出发，则反应效果较差。这说明NEt3可能影响异构化过程中的E/Z选择性（图8b）。研究发现，通过对异构化过程的调节，反应可以得到不同的产物（图8c-8e）。基于这一结果，作者通过对催化剂和底物构型的调节，能顺利地得到四种立体异构体（图7f）。

▲图 8：机理研究(图片来源：Nature Commun.)

基于如上实验结果和文献调研，作者提出了可能的机理（图9）：N,N′-双氧配体 L3-RaPr2 和金属盐可以配位形成手性金属络合物 (Y*)，后者与E-1a配位形成烯醇盐中间体T1，在NEt3的作用下形成α,β-不饱和羰基化合物E/Z-10。T1通过α-Si-面进攻新形成的E/Z-10形成中间体T3，后者经质子化得到目标产物，同时释放催化剂。

▲图 9：可能的催化循环(图片来源：Nature Commun.)

总结：四川大学冯小明院士课题组基于β,γ-不饱和羰基化合物的亲电和亲核双重性质，利用N,N’-双氧金属络合物催化的策略，实现了β,γ-不饱和-2-酰基咪唑的多种不对称转化反应。该工作反应条件温和，底物适用范围广泛。在合成中具有重要应用价值。

文章链接: https://doi.org/10.1038/s41467-020-17681-9

撰稿人：疾风劲草

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