博芮健：突破ad新药瓶颈，已进入中美临床【张江895创业营】

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博芮健制药是895创业营（第九季）医疗健康专场的优质项目之一。

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上海博芮健制药有限公司 (Shanghai Braegen Pharmaceutical Co., Ltd) 创建于2015年4月，坐落于上海张江科学城，是一家专注于中枢神经系统领域First-in-Class药物研发的创新药企。

公司按照国际惯例引进美国Emory大学的发明专利，并拥有以Emory大学终身教授叶克强博士为首席顾问的高效研发团队和包括药化、药理、临床研究的全流程技术管理团队，现已具备多项世界领先的核心技术及发明专利。公司产品管线主要布局在中枢神经系统领域，拥有一个获得FDA批准即将进入临床的AD创新药物，拟进一步开发两个pre-IND的在研药物（多种CNS适应症）。

2019年5月，BrAD-R13项目作为全球首个小分子TrkB受体激动剂，获得美国FDA临床试验默示许可的消息引起了AD药物研发领域的关注。根据FDA的临床试验批件，BrAD-R13项目拟用于治疗轻中度阿尔茨海默病，为AD这个在过去数十年间困扰患者和药企的“研发黑洞”点燃新的希望。

今年8月，动脉网在其位于上海自贸试验区的办公室见到了博芮健副总经理章志宏博士。他告诉动脉网，公司原本计划在2020年初开展BrAD-R13项目的海外一期临床试验，却因为新冠疫情影响而暂缓，“我们迅速调整计划，正在筹备于2020年底报中国NMPA临床，预计2021年拿到临床许可开展国内的一期临床试验。”

博芮健制药副总经理 章志宏博士

此次见面的前几天，美国神经科学领域创新药研发企业Biogen宣布其就在研的AD药物Aducanumab提交的新药上市申请已经被FDA受理，并同时获得优先审评资格。章志宏博士表示，对于一直难有重大突破的AD新药研发领域而言，Aducanumab的NDA申请获得受理无疑传递出了积极信号，他希望越来越多团队加入到攻克AD的新药研发和商业化转化中。

章志宏博士表示，博芮健计划在未来两年内，完成BrAD-R13项目一期临床Phase Ia和Phase Ib的研究工作，并迅速推进到关键的二期临床Phase IIa进行概念验证。同时，该药物还将拓展到包括罕见病等多种CNS适应症中，争取加速上市流程。

阿尔兹海默病：新药的“研发黑洞”

据国际阿尔茨海默症2018年报统计，目前全球有超过5000万阿尔兹海默病患者，在老龄化愈加严重的情况下，到2050年，预估全球将有1亿5千万患者。现阶段，全球每年在AD上的医疗支出超过1万亿美元，预计到2030年将翻倍到2万亿美元。然而，面对AD药物巨大的市场空间，国内外药企无论开设还是关闭AD在研药物管线，却是一个艰难的抉择。

2019年1月，罗氏宣布终止Crenezumab 治疗早期阿尔茨海默症患者（前驱或轻度AD患者）的两项III期临床研究；而在此之前，礼来的Solanezumab两度折戟三期临床，默沙东宣布终止III期项目Verubecestat、强生宣布终止Atabecestat 的II/III期项目、礼来和阿斯利康宣布终止Lanabecestat的全球III期临床试验项目，诸多跨国药企的失败经历造就了AD在新药研发领域“研发黑洞”的说法。

章志宏博士告诉动脉网，目前，国际主流的AD药物开发思路有两种：一种是从“治标”的角度即病理生理学角度（Pathophysiology）切入，缓解症状提高患者受益，目前已上市药物大多是此类，诸如多奈哌齐、美金刚等；另一种是从“治本”的角度即病理学角度（Pathology）切入，通过清除发病根源来延缓疾病进展，前述罗氏、默沙东、礼来等跨国药企搁浅的在研药物均采用了“治本”策略的研发思路。

谈及AD新药开发项目难以为继的原因，章志宏博士认为主要有两个方面：其一，AD发病机制研究不透彻，针对单一靶点开发的“治本”药物，很容易出现二期成功但是三期失败的状况（临床终点不一致）；其二，AD病程长症状多，单纯“治标”的缓解症状类药物，在动辄18-24个月的临床试验中，很难在最终达到对患者受益提升的临床终点。

全新靶点与双核驱动

目前学界对于AD发病机制的认知还处于一个“灰箱”的状态，从1901年德国医生Alois Alzheimer发现并定义阿尔茨海默病开始，其病理学诊断标志就是淀粉样斑块（Amyloid Plaques）和神经纤维缠结（Neurofibrillary Tangles），这两者背后的分子生物学基础就是Aβ和Tau蛋白的异常空间构象引发的聚集沉积，进而产生了神经毒性引发疾病——然而针对此类病理学基础开发的“治本”策略的单一靶点药物，最终都未能通过三期临床验证在FDA批准上市，提示这两个靶点可能不是AD发病的根源，单一靶向药物达不到“治本“的效果。

反观目前已上市的几款AD药物，虽然从“治标“的角度一定程度上缓解了患者的临床症状，但都不能阻止或者延缓疾病的进程，长期用药的患者受益非常有限，AD患者的治疗就是“逆水行舟，不进则退”，随着疾病的进展，学习与记忆的衰退和认知障碍一定是逐步加重的，单纯从病理生理学角度通过缓解症状的药物治疗只是杯水车薪。

BrAD-R13项目的创新性，在于同时切入病理生理学和病理学两个层面，通过标本兼治的“双核驱动”策略来治疗AD。

治标方面：AD患者的核心症状是学习与记忆能力的衰退，从生理学角度来说，这个功能是与脑内神经细胞突触可塑性密切相关。中枢神经系统BDNF-TrkB信号通路是目前研究的比较透彻的与这个生理功能相关的机制，临床医学也表明AD患者体内这个通路的调节作用被抑制了。BrAD-R13可以激活这条信号通路，起到神经保护和突出可塑性调节的作用，从而改善患者的症状。

治本方面：AD患者随着病程进展，Aβ和Tau的聚集和沉积是典型的病理学标志，改善疾病进程必然伴随着这两个biomarker的改变，我们的研究证明，BrAD-R13通过激活BDNF-TrkB信号通路，抑制了一个关键酶δ-secretase，它是Aβ和Tau上游剪切的关键蛋白，进而同时抑制了Aβ和Tau的产生，达到延缓疾病进程的效果。

章志宏博士告诉动脉网，虽然尚未取得BrAD-R13项目人体临床研究数据，但目前项目积累的临床前数据让我们对这款药物的临床充满信心。一方面，前期的多种CNS动物模型试验已经充分验证其安全性和有效性——药效试验表明，5xFAD转基因模型小鼠长期口服BrAD-R13后，脑内TrkB及其下游信号通路被激活，产生包括减少突触丢失和改善电生理等神经保护作用，同时与AD相关的biomarker（Aβ、Tau等）也都有所降低，并最终在行为学检测中表现出学习与记忆能力的提升；另一方面，基于BrAD-R13不仅降低Aβ和Tau的聚集和沉积，同时通过BDNF-TrkB通路调节突触可塑性改善患者学习与记忆衰退等临床症状，给未来临床研究中提供了更可预期的临床终点完成性。

除阿尔茨海默病之外，博芮健还正在推动BrAD-R13项目用于CNS领域多种适应症的临床试验，包括帕金森症、脑损伤修复、精神分裂症、肌萎缩侧索硬化（ALS）等，目前已经积累了大量的临床前数据，后续将逐步启动相关适应症的临床工作。

AD药物研发是个接力赛

加入博芮健前，生物医学专业出身的章志宏博士一直从事神经退行性疾病的研究工作，参与过多项有关Alzheimer、Parkinson、Depression、Prion疾病发病机制的研究，后从技术研发转向药物研发的项目管理工作，专注于First-in-Class药物早期研发和中美双报策略的制定和执行。

章志宏博士在博芮健筹建期间便加入公司，并一直负责BrAD-R13项目开发。在他看来，AD药物研发是个接力赛，按照4*100米的赛道来看，发现靶点筛选药物的阶段就像起跑的100米，通常由科学家在大学或者研究所里完成的；大型三期临床试验的阶段是最后100米冲刺很关键，往往由大型跨国药企来承担。“中间的两个100米就是创新型药企快速推进项目从临床前研究到早期临床验证的过程，”章志宏博士指出，“这当中既需要专业的管理团队来把握方向，也需要资本的节节助推提供动力。”

目前，AD药物研发的趋势是越来越倾向于创新的靶点和多通路作用的靶点，能融合新靶点药物筛选的科学家和临床资源在转化医学层面验证靶点的组合会更有优势，而大药企纷纷砍掉内部CNS研发部门或者管线，提供创新药往中小型创新药企转移的明确信号。博芮健所采用的VIC模式，很好地支撑了AD药物研发，也是轻资产推进新药研发非常高效、流行的一种模式。

章志宏博士认为，做好AD药物研发接力，VC、IP、CRO的每个环节都应该要做好充分的准备。第一，VC方面如何用好资本助推的作用，并撬动资本背后的产业资源，都是加速项目推进的关键；第二，IP方面从立项时候的知识产权评估到项目推进阶段的专利池构建，都是需要时刻关注的；第三，研发团队根据项目属性选择合适的CRO合作机构，并且在研发外包的过程中把控好时间和经费，并针对创新药的科学性做充分合理的试验设计和数据分析，“这需要甲方和乙方团队共同配合完成的。”

据了解，博芮健产品管线中还有多个在研药物正持续推进。未来，博芮健将持续探索新靶点新机制，通过团队合作集中优势资源做好新药研发。