降糖更用“心”，控糖更优选！
血糖管理是2型糖尿病（T2DM）综合管理的重要组成部分。临床上，常常遭遇这样一种临床情景——一种或多种口服降糖药（OAD）治疗后血糖控制不佳时，医生往往选择起始胰岛素注射治疗以获得良好的血糖控制。在新型降糖药物如雨后春笋般出现的当下，这类口服药治疗不达标的患者，是否有更好的优化治疗方案呢？
2017版《中国2型糖尿病防治指南》指出，使用二甲双胍等口服降糖药血糖控制不佳时，可考虑联合注射降糖药胰岛素/胰高糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1 RA）进行治疗 [1] 。
2020年美国糖尿病协会（ADA）指南建议：当T2DM患者使用OAD治疗效果不佳，需进行注射治疗来降低糖化血红蛋白（HbA1c），对于多数患者，推荐优先选择GLP-1 RA治疗，而不是胰岛素 [2] 。权威指南优选推荐GLP-1 RA“出战”，这给临床实践中的我们带来了些许启示。
尽早起始，优质达标
早期严格控制血糖（HbA1c＜7.0%）对于降低心血管事件的远期风险非常重要[3]英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）的后续随访研究显示，对于新诊断T2DM患者，强化降糖组大血管病变及全因死亡的风险均显著降低，此即所谓的良性“代谢记忆”效应 [4-5] 。GLP-1 RA具有显著的降糖效果 [6] ，在2017版《中国2型糖尿病防治指南》降糖治疗路径中进入二联治疗方案 [1] ，这意味着对于二甲双胍等单药治疗血糖控制不佳的患者，即可尽早起始联合GLP-1 RA注射，改善血糖控制。
除了关注疗效，降糖药物的安全性也是治疗决策的重要考量。例如反复的低血糖将导致高血糖状态，从而增加糖尿病并发症风险[7]。因此低血糖风险最小化是糖尿病管理中需要解决的一个重要问题[7-8]。再如体重问题，糖尿病患者中肥胖比例高达24.3％，减轻体重可改善胰岛素抵抗、降低血糖和改善心血管疾病（CVD）的危险因素，所以合并肥胖的T2DM患者在降糖的同时应加强体重管理[9]。
有效降糖，低血糖风险低，带来体重获益，同时满足上述条件的方案，可谓“优质达标”方案。起始注射治疗使用GLP-1 RA为优质达标提供了新选择。
2020年ADA指南指出，与注射胰岛素相比，使用GLP-1 RA的降糖疗效相似，但低血糖风险更低，且能带来体重获益[2]。以GLP-1 RA周制剂度拉糖肽为例，多中心、随机对照研究AWARD-CHN2研究纳入纳入来自中国、韩国、墨西哥和俄罗斯的774例二甲双胍和/或磺脲类控制不佳的T2DM患者，随机给予度拉糖肽1.5mg一周一次、0.75mg一周一次或基础胰岛素一天一次治疗52周，结果表明，治疗26周时，与基础胰岛素相比，度拉糖肽1.5mg一周一次控制空腹血糖与之相当，控制餐后血糖更优（-3.81mmol/L vs.-3.32mmol/L），降低HbA1c更优（-1.73% vs.1.16%），HbA1c达标率（＜7.0%）更高（64.8% vs. 40.0%）[10]。（见图1、2）。同时，相比基础胰岛素，度拉糖肽能降低体重，低血糖风险更小[10]。
图1 度拉糖肽1.5mg一周一次HbA1c降幅及达标率显著优于甘精胰岛素一天一次
图2 度拉糖肽1.5mg一周一次PPG控制显著优于甘精胰岛素一天一次
满足“心”需求：优质达标之外的新趋势
预防或延缓糖尿病并发症的进展是T2DM管理的重要内容 [1] 。因此优质达标之外，我们还要选择进行更深入的思考：我们的降糖方案，能否实现这个目标？就CVD来说，它是糖尿病患者致死致残的主要原因[11]。，包括冠状动脉疾病、脑血管疾病、外周动脉疾病和充血性心力衰竭[12]。它们均属于大血管并发症[13]。糖尿病本身就是CVD的主要危险因素[14]。糖尿病人群发生CVD的风险约为非糖尿病人群的 2.5 倍[15]。中国ORBIT研究显示，在OAD控制不佳的T2DM患者中，15.3%合并大血管并发症[16]。面对严峻的防控形势，此类糖尿病患者的防控策略必须需考虑心血管结局的改善。
那么，强化控制血糖能否改善上述人群的心血管结局呢？以糖尿病病程较长、合并CVD或心血管危险因素为主要研究对象的两项大型随机对照临床研究，即ACCORD研究、ADVANCE研究中，均未发现强化降糖可减少心血管事件[17-18]。然而，丹麦Steno-2及其后续随访研究显示，伴微量蛋白尿的T2DM患者经严格控制血糖、降压、调脂、阿司匹林等多因素综合干预后，心血管事件风险和心血管死亡风险显著降低[19-20]。
但是，需要清醒认识到，Steno-2研究在随访21年后发现，即使在严格的临床研究条件下对T2DM患者进行长期的多因素强化治疗，心血管或死亡的复合终点累积发生率依然超过50%[21]，提示这些患者仍存留较高的心血管事件风险。在OAD控制不佳的临床情景下，如何更好地为T2DM患者提供“心”保护？
近年来，一系列大型心血管结局试验（CVOT）研究结果显示，一些新型降糖药物除有明确的降糖作用外，还具有心血管获益，为T2DM患者的“心”需求提供了新的选择。以REWIND研究[22]为例，该研究纳入24个国家/地区的9,901名受试者，其中31.5％的受试者被确诊CVD，多数受试者合并心血管危险因素，如高达93.0%的受试者合并高血压，34.5%的受试者合并蛋白尿，这些受试者随机给予度拉糖肽1.5mg或安慰剂皮下注射一周一次，中位随访时间为5.4年，主要研究终点为意向治疗人群中首次发生非致死性心肌梗死、非致死性卒中，或心血管死亡的复合终点，即3点主要不良心血管事件（3P-MACE）。REWIND研究表明，度拉糖肽可使3P-MACE发生风险显著降低12％（HR=0.88，95% CI 0.79-0.99，P=0.026）（图3）。无论T2DM患者是否合并CVD，度拉糖肽均能带来一致的3P-MACE获益（图4）[22]，这为度拉糖肽在T2DM患者中进行CVD一级预防和二级预防提供了证据。
图3 与安慰剂相比，度拉糖肽显著降低3P-MACE发生风险
图4 预设亚组分析：无论是否合并CVD，度拉糖肽的心血管保护作用没有异质性
总结
对于OAD控制不佳的T2DM患者，一方面可及时启动注射治疗，促使血糖尽早达标，另一方面要为T2DM患者提供“心”保护。GLP-1 RA周制剂度拉糖肽既可以有效降糖、减重，低血糖风险低，还能够满足临床治疗的“心”需求，带来心血管获益，受到国内外指南的推荐，成为OAD控制不佳的T2DM患者启动注射治疗的新选择。
专家简介
刘铭 教授
主任医师、教授，博士生导师
天津医科大学总医院内分泌代谢科主任
天津市特聘教授，美国密西根大学内分泌科兼职副教
中华医学会内分泌分会常务委员兼内分泌罕见病学组组长
中国老年学会内分泌代谢分会常务委员
中国老年学会胰岛研究学分会副主任委员
天津市内分泌学会主任委员
声明：按照中国获批的产品使用说明书，度易达适用于单药、与二甲双胍和/或磺脲类药物联合治疗成年2型糖尿病患者。REWIND研究更新入中国说明书临床研究部分为度易达帮助2型糖尿病患者长期心血管获益提供了依据。
参考文献
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