癌症是全球范围内的主要健康问题，增强的有氧糖酵解是癌症的标志之一，糖酵解本身也已被作为对抗癌症的潜在化疗靶标。然而，对肿瘤代谢依赖性的更深入理解可以提供抑制肿瘤生长的其他策略。在这方面，线粒体代谢也提供了对抗癌症进展的有希望的靶标。
线粒体发挥重要的细胞功能，通过氧化磷酸化（OXPHOS）调节能量供应，执行细胞死亡以及Ca离子和活性氧（ROS）的细胞内信号转导。在氧化磷酸化（OXPHOS）中，ATP合酶以呼吸链产生的质子电化学梯度为驱动力，催化ATP合成。ATP合酶的活性受到其生理抑制剂ATPase抑制因子1（IF1）的调节，该因子是一种小的核编码的线粒体蛋白，在某些人类癌症中高度表达。
在人类癌症中，IF1主要是去磷酸化的，因此可作为ATP合酶的抑制剂，有助于将细胞代谢重编程为增强的糖酵解表型。正如最近在衰老和痴呆症中所发现的那样，IF1/ATP合酶系统为癌症和其他人类疾病提供了潜在的治疗靶标。
近日，Nature Communications杂志上线一篇题为：Coordinate β-adrenergic inhibition of mitochondrial activity and angiogenesis arrest tumor growth 的研究论文。
研究人员从FDA批准的小分子药化合物库中，筛选到了奈必洛尔（nebivolol），发现这一靶向β1肾上腺素受体来治疗高血压和心力衰竭的老药，能够抑制癌细胞中线粒体ATP合酶活性，以及抑制肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长。
癌症药物的发现和开发是一项昂贵而漫长的任务，往往需要花费十多年的时间、数十亿美元的资金，才能准备好用于一款治疗癌症的药物。
巨额的资金投入，最终也只能换来少数几种药物被批准使用，这也导致了抗癌药物价格的居高不下，以补偿对药物开发的投资。
因此，老药新用也成为了一种替代策略，用以克服癌症药物开发上的巨额成本和漫长时间。老药新用的成功取决于化合物已被引入其他适应症并已进行了人类临床试验，并具有可接受的已知副作用。
在这项研究中，研究团队筛选了FDA批准的小分子药化合物库，发现了13种可以抑制线粒体呼吸和ATP合酶活性的化合物。这其中包括了第三代β1肾上腺素受体抑制剂奈必洛尔（nebivolol）。
奈必洛尔（nebivolol），是具有血管扩张活性的选择性β1肾上腺素受体拮抗剂，无内源性产感神经活性。用于轻至中度高血压病人的治疗，亦可用于心绞痛和充血性心力衰竭的治疗。
奈必洛尔（nebivolol）分子式
研究团队发现，奈必洛尔（nebivolol）可抑制线粒体呼吸和线粒体ATP合酶活性，从而限制了癌细胞的能量供应。
研究团队详细研究了奈必洛尔（nebivolol）在体内抑制结直肠癌和乳腺癌生长的具体机制。
奈必洛尔（nebivolol）抑制癌细胞中的β1肾上腺素信号转导，阻止NDUFS7的磷酸化，从而限制复合物I和线粒体呼吸的活性，从而促进活性氧（ROS）的产生。同时，奈必洛尔（nebivolol）增加了结合ATP合酶的ATPase抑制因子1（IF1）的线粒体含量，并限制了癌细胞中ATP的产生。
此外，奈必洛尔（nebivolol）通过β1肾上腺素介导的糖酵解抑制作用抑制内皮细胞增殖，从而导致肿瘤血管生成减少，从而抑制细胞周期。
这些事件导致新陈代谢（ATP减少）和氧化还原（ROS增加）危机，从而限制了细胞增殖并增加了癌细胞死亡，进而抑制了癌细胞在体内的生长。
值得注意的是，奈必洛尔（nebivolol）在分离的线粒体或非肿瘤细胞中不发挥作用，这强调了它的特异性，并排除了任何抗有丝分裂的毒性。而且，奈必洛尔（nebivolol）治疗在高血压患者时的副作用是可接受的。
这项研究强调了阻断β1肾上腺素能信号转导以抑制癌症进展的相关性，表明奈必洛尔（nebivolol）是一种有前途的药物，除了原本应用于治疗高血压和心力衰竭外，还可重新用于联合治疗癌症患者。
总体而言，将奈必洛尔（nebivolol）作为一种新型抗癌药物，可以同时解决肿瘤的血管生成和抑制线粒体功能，从而“饿死”肿瘤细胞，并进一步抑制肿瘤的生长。
特别说明：本文仅解读最新科研进展，不构成用药建议。
https://www.nature.com/articles/s41467-020-17384-1
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