张菁教授：由PK/PD特点看新型抗菌药奥马环素的独特性

作者：

复旦大学附属华山医院抗生素研究所 黄志伟 张菁

四环素类抗生素已在临床应用多年，因其抗菌谱广，无严重不良反应等优点被广泛应用，但随着抗菌药物的广泛使用，抗生素耐药性问题给人类健康带来了愈加严重的威胁，研发新型抗生素是领域内学者长期以来的课题之一。

奥马环素是一种新型的氨甲基环素类抗生素，在C7和C9位点有独特的化学修饰，使其对四环素耐药的特异性外排泵和核糖体保护蛋白机制仍具有抗菌活性。2018年10月，奥马环素获得FDA批准用于治疗成人急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）和社区获得性细菌性肺炎（CABP）。2020年1月，获得“国家十三五重大新药创制专项”支持，5月6日被国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心授予优先审批资格。

药代动力学和药效学评价是抗菌药物研发过程中不可或缺的一环，本文将对国外已发表的奥马环素口服和静脉注射的药代动力学及药效学相关数据进行梳理与分析，以期为临床更好地应用奥马环素治疗ABSSSI和CABP提供参考与帮助。

教授

张菁

博士、主任药师、教授、博导

专长临床药理学研究、定量药理学研究

华山医院抗生素研究所副所长

卫健委抗生素临床药理重点实验室主任

上海市领军人才、上海市首届“医树奖”获得者

中国药理学会化疗药理专委会副主委

中国药理学会定量药理专委会副主委

中国药学会抗生素专委会副主委

上海医学会感染与化疗分会主委

上海药学会药物临床研究专委会主委

上海药学会抗生素专委会副主委

药动学特征

生物利用度高，口服/静注皆可

安全性好，特殊人群亦无需调整剂量

01

吸收

奥马环素的水溶性较好，但胃肠道通透性较低。相比于替加环素，奥马环素C9上的修饰增加了口服生物利用度，口服制剂的生物利用度为34.5%，口服300 mg和静脉注射100 mg剂量有相似的暴露量，静脉注射可替换为口服给药。在禁食条件下，口服奥马环素达到最大血浆浓度（Tmax）的中位时间为2.5 h~3.0 h。

健康受试者单次静脉输注100 mg奥马环素、替加环素，所达到的血浆峰浓度(Cmax)相似（1.51 mg/L vs 1.45 mg/L），但奥马环素的药时曲线下面积(AUC)更大（AUC0-∞: 9.36 vs AUC0-∞: 5.19 mgh/L）。同时，在静脉注射25mg~600 mg剂量范围内，奥马环素表现出线性药动学特征。

在给药前2 h进食高脂餐，可使300 mg剂量组奥马环素的Cmax和AUC分别降低40%~42%和59%~63%，而给药后2 h进食高脂餐则对暴露量基本没有影响，因此口服给药前需禁食4 h，给药后需禁食2 h。

02

分布

奥马环素稳态分布容积（Vss）大，达190 L。血浆蛋白结合率明显低于替加环素（21% vs 71%~89%），表明有更多的游离药物发挥抗微生物活性。此外，奥马环素并不表现出替加环素所观察到的浓度依赖性蛋白结合。健康受试者中上皮细胞衬液(ELF)和肺泡巨噬细胞(AM)的AUC0-24分别为17.2mgh/L和302.5 mgh/L，分别是血浆AUC0-24的1.47倍和25.8倍。如下图1所示，奥马环素血浆游离药物浓度、ELF和肺泡细胞(AC)药物浓度比替加环素更高。大鼠静脉注射奥马环素后，药物迅速并广泛地分布到大多数组织中，其中，骨质和甲状腺中浓度最高，皮肤和肺的浓度分别为血的6.6倍和2.1倍。口服给药浓度最高依次为骨质、肝脏、脾脏和唾液腺。

图1 奥马环素与替加环素血浆游离药物浓度、上皮细胞衬液和肺泡细胞药物浓度的对比

03

消除

奥马环素总清除率为8.8 L/h~11.8 L/h，其中肾清除率为2.4 L/h~3.3 L/h。消除半衰期(T1/2)（13.5 h~16.8 h）比替加环素(27.1 h)短。

04

代谢

体外研究表明，奥马环素不进行代谢。人体临床试验中，未发现奥马环素有明显的代谢。

05

排泄

静脉注射100 mg奥马环素后，27％以原型从尿液中回收。口服300 mg奥马环素后，粪便中回收81.1%，尿液中回收14.4%。

06

特殊人群

男/女性和老年人

年轻和老年女性口服200 mg奥马环素的暴露量（AUC0-∞分别为13.57 mgh/L和16.12 mgh/L）高于年轻和老年男性（平均AUC0-∞分别为9.33 mgh/L和9.99 mgh/L）。613名健康志愿者和患者的群体药动学（PPK）研究显示性别为唯一显著协变量，男性的CL高于女性（10.3 L/h vs 8.69 L/h），但无需根据性别调整剂量。

肾功能损害

与健康组相比，血液透析的终末期肾病（ESRD）患者静脉输注100 mg奥马环素，在透析前后AUC和Cmax无具临床意义的变化（AUC0-∞: 10.3 mgh/L和10.2mgh/L vs 9.8 mgh/L, Cmax : 1.88 mg/L和2.33 mg/L vs 1.92 mg/L）。所以肾功能受损或血液透析的患者，奥马环素无需剂量调整。

肝功能损害

轻度肝功能损害、中度肝功能损害和重度肝功能损害（Child-Pugh分级）患者静脉和口服给药后，与匹配的健康受试者的AUC和Cmax具有可比性，并且观察到相似的清除率。因此轻度、中度或重度肝功能损害的患者，不需要调整剂量。

药物相互作用

体外和体内数据表明，与奥马环素相关的药物相互作用可能性很小。体外试验显示，临床相关浓度的奥马环素（IC50值> 100 M）对细胞色素P450（CYP）多个亚型没有或者仅有很小的抑制作用，奥马环素（≤100M）在体外对CYP各亚型酶无诱导效应。奥马环素对于有机阴离子转运蛋白1（OAT1）、OAT3、OAT多肽转运蛋白（OATP）、OATP1B3、有机阳离子转运蛋白2（OCT2）、多药耐药相关蛋白2（MRP2）、P-糖蛋白（P-gp）或乳腺癌抵抗蛋白（BCRP）等均无体外抑制作用。较高浓度（25 M）的奥马环素会轻度（20%~32％）抑制OAT1。未发现奥马环素可诱导P-gp或MRP2。

奥马环素不是BCRP或MRP2的底物，但可能是P-gp的底物。两小时前口服维拉帕米（P-gp抑制剂），可使奥马环素AUC增加25%，Cmax增加9%。但奥马环素不抑制或诱导CYP 3A4/5、2C9、2C19和2D6等。

表1 奥马环素药动学参数（平均值）

a AUC0-∞, i.v. 静脉滴注, p.o. 口服

药动学/药效学研究

药效学数据出众

奥马环素体内试验效力强于替加环素

奥马环素对不同细菌的抗生素后效应（PAE）有所差异，从大肠杆菌的1.4 h到肺炎链球菌的3.3 h不等，对于甲氧西林敏感与甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌的PAE分别为2.6 h和2.2 h。除肠球菌外，奥马环素的PAE（2.0 h~2.1 h）与替加环素（3.8 h~4.4 h）相似。

药动学/药效学（PK/PD）研究确定AUC0-24/MIC为最佳PK/PD指数。基于奥马环素在中性粒细胞减少和正常小鼠感染模型中对各细菌的PK/PD靶值可知，在小鼠模型中奥马环素的作用总体上略强于替加环素。

数据表明，奥马环素静脉输注和口服（IV TO PO：第1天每12 h静脉注射100 mg，第2天每24 h静脉注射100 mg，第3-5天每24小时口服300 mg；PO：第1-2天每24小时口服450mg，第3-5天每24小时口服300 mg）的给药方案针对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和金黄色葡萄球菌，达标概率为90%时，所覆盖的MIC分别为0.5 mg/L、1 mg/L和0.12 mg/L（图2）。

在临床研究中，也对PK/PD靶值进行了验证。对于金黄色葡萄球菌感染所致的ABSSSI患者中，当fAUC0-24/MIC ≥ 12.5时，早期临床应答率（治疗48 h~72 h，皮肤病灶面积较基线下降超过20%）大于96%。

图2 模拟患者静脉输注或口服奥马环素后在第1-2天达到肺炎链球菌、流感嗜血杆菌PK/PD靶值的达标概率

总结

综上所述，奥马环素作为一种新型氨甲基环素类抗生素，具有足够的生物利用度支持口服及静注两种给药途径，较低的血浆蛋白结合率、足够的肺内暴露、较长的半衰期可支持每天一次给药。有限的药物代谢和主要以粪便形式消除的特征，使得奥马环素具有较低的药物相互作用可能性，且在特殊人群中应用时也无需调整剂量。药动学/药效学（PK/PD）研究确定AUC0-24/MIC为最佳PK/PD指数。蒙特卡洛模拟结果显示，PTA 大于90%时，奥马环素已批准的给药方案可良好覆盖ABSSSI和CABP的常见病原菌。

参考文献：

1. S.M. Bhavnani, et al. 2018 ASM Microbe. Abstract Number: SATURDAY-625.

2. Keith A. Rodvold and Manjunath P. Pai.Clinical Infectious Diseases.