Nature拳头综述！袁钧瑛院士系统盘点RIPK1的生物学作用及药物靶标

受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（RIPK1）是细胞死亡和炎症的关键介质。RIPK1的变构调节域中独特的疏水口袋使激酶活性的高选择性小分子抑制剂得以开发，已在临床前模型和临床试验中证明了其安全性。这些RIPK1抑制剂在治疗单基因和多基因自身免疫，炎性，神经变性，局部缺血和急性疾病如败血症中的潜在应用正在兴起。

近日，美国科学院院士袁钧瑛团队在Nature Reviews Drug Discovery （IF=65）在线发表题为“Receptor-interacting protein kinase 1 (RIPK1) as a therapeutic target”的综述文章，该综述概述了对RIPK1生物学在激活细胞死亡和NF-κB信号传导方面的当前了解，系统地综述了已知RIPK1调节剂的单基因和多基因变体，并讨论了这些突变如何导致疾病病理。

该综述还讨论了RIPK1在败血症和急性缺血性疾病中的参与。研究人员推测，对遗传和机制数据的更好理解可能有助于在临床试验中对患者进行细分，尤其是对于神经退行性疾病和炎性疾病。最后，该综述总结了RIPK1抑制剂在临床上的现状，包括疾病适应症，小分子化学型以及RIPK1靶标参与和药效生物标志物。

受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（RIPK1）是NF-κB信号转导与死亡反应的细胞决定因素的主要调节剂，其中NF-κB信号传导响应人类疾病中广泛的炎性和促死性刺激。已在自身免疫和神经退行性疾病的病理样本中证明了RIPK1激酶的激活，并且对RIPK1激酶活性的抑制已在多种人类疾病动物模型中显示出功效。

由于TNFR1介导的RIPK1激活是最全面表征的范例，因此最初认为RIPK1抑制剂主要为TNF驱动的自身免疫疾病提供抗TNF抗体疗法的小分子替代品。然而，随着研究人员继续深入研究RIPK1的机制，很明显RIPK1抑制剂可能提供抗TNF治疗无法提供的关键治疗选择：首先，RIPK1抑制剂像RIPK1一样在中枢神经系统（CNS）中是安全的激酶；第二，RIPK1参与的促炎活性比限制TNF的促炎活性更广泛。第三，如下所述，RIPK1受一组遗传相关于人类自身免疫性疾病和自身炎性疾病的信号分子的调控，因此，患者分层对于进行RIPK1抑制剂的临床试验可能很重要。

Necrostatin-1s（Nec-1s）是第一个开发的RIPK1激酶小分子抑制剂，已被广泛用于研究RIPK1在人类疾病的机理研究和动物模型中的作用。在临床试验中，正在研究RIPK1抑制剂在多种人类疾病中的广泛治疗应用。外周限制性的GSK'772正在开发用于外周自身免疫疾病，包括牛皮癣，类风湿性关节炎（RA）和溃疡性结肠炎。脑渗透性DNL747处于人类肌萎缩性侧索硬化症（ALS）的临床试验Ib / IIa。这些试验为RIPK1抑制剂的临床应用奠定了基础。

RIPK1在驱动细胞死亡和炎症中的重要作用，已确定的抑制人类RIPK1激酶活性的安全性以及存在独特的激酶调节性变构口袋，这是导致RIPK1作为治疗靶点突出的因素。在这篇综述中，概述了对RIPK1生物学在激活细胞死亡和NF-κB信号传导方面的当前了解，系统地综述了已知RIPK1调节剂的单基因和多基因变体，并讨论了这些突变如何导致疾病病理。

该综述还讨论了RIPK1在败血症和急性缺血性疾病中的参与。研究人员推测，对遗传和机制数据的更好理解可能有助于在临床试验中对患者进行细分，尤其是对于神经退行性疾病和炎性疾病。最后，该综述总结了RIPK1抑制剂在临床上的现状，包括疾病适应症，小分子化学型以及RIPK1靶标参与和药效生物标志物。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41573-020-0071-y