抗阿尔兹海默症 | 蔡立慧教授的“40Hz疗法”之路

　　撰写 | 小甜点
责编 | 雪月

　　你有没有想过，有一天，你会站在十字路口，却找不到回家的路。你看着最爱的人，却再也想不起他的名字？这就是阿尔茨海默症（Alzheimer's disease，AD），主要与衰老相关的神经退行性疾病。

　　一直以来，科学家们仍在不余遗力地寻找任何能够治愈或者延缓阿尔茨海默病的药物或方法。

　　开辟新思路，打开阿尔茨海默症治疗的新格局

　　脑波，是指人脑内的神经元细胞之间传递信息时产生的生物电信号。人类的大脑在不同行为或状态下可以产生多种脑波，常用的为β波、α波、θ波、δ波和γ波等。其中γ波的频率为 25~100 Hz（通常为 40 Hz），参与脑的高级功能，例如注意力、认知能力或者工作记忆。

　　以往的研究发现，阿尔茨海默症患者的γ波呈现异常，但一直以来，研究者们都将其视为疾病的结果。麻省理工学院（MIT）大脑与认知科学系教授蔡立慧（Li-Huei Tsai）却认为，如果没有足够的线索，对γ波的异常进行定性是不足以让人信服的。

　　蔡立慧带领的研究团队发现在阿尔兹海默症小鼠模型的早期，甚至在未发现小鼠任何症状之前，γ波就异常了。也就是说，如果假设因为患者的γ波异常而导致疾病，这种说法也是可能的。这个时候，蔡立慧研究团队意识到，γ波与感官知觉有关，他们试图将γ波引入到小鼠大脑中，并检索文献以弄清楚是否可以提出一种无创的治疗方法。基于这一想法，蔡立慧带领研究团队选择频率40 Hz（该频率为γ波通常的频率）的闪烁光对小鼠进行光刺激实验。结果发现β淀粉样蛋白急剧减少。

　　当该研究团队发现“40Hz的光刺激”方法可以减少β淀粉样蛋白的结果时，他们感到很震惊，但是为避免实验的偶然性，蔡立慧带领她的团队进行了多次重复实验，结果证明该实验结果不存在偶然性，是多次实验重复的结果，因此该实验结果是可靠而有效的。

　　验证了实验结果的可靠性以及重复性后，在2016年12月，该研究团队在Nature上发表了题为：Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia的研究论文，揭示了“40Hz闪烁光”能够刺激阿尔兹海默症小鼠的γ脑电波，减少脑中的β淀粉样蛋白，改善小胶质细胞的功能。

　　蔡立慧带领的研究团队首次开发出了这种新型而简单的非侵入性“40Hz光疗法”，该疗法打开了阿尔兹海默症治疗的新格局。2016年，蔡立慧被授予Mika Salpeter终身成就奖，肯定了她在阿尔茲海默症、大脑研究方面的突破性表现。

　　2019年3月，蔡立慧（Li-Huei Tsai）带领的研究团队在cell上发表了题为Multi-sensory Gamma Stimulation Ameliorates Alzheimer’s-Associated Pathology and Improves Cognition的研究论文。该研究进一步发现，以频率为40Hz的“光+声音”刺激，可以减少类淀粉样蛋白以及Tau蛋白的堆积，有效地改善阿尔兹海默症小鼠的认知能力。

　　进一步研究后，2019年5月，蔡立慧研究团队在Neuron上在线发表了题为Gamma Entrainment Binds Higher-Order Brain Regions and Offers Neuroprotection的研究论文。该研究结果表明，长期让阿尔茨海默症的小鼠暴露在40Hz光照下，不仅能有效改善神经元及突触的功能，还可以改善神经小胶质细胞的“免疫吞噬”功能，进而改善小鼠的认知能力。总的来说，这种疗法可以减少炎症、增强突触功能、防止细胞死亡。

　　临床试验以实现γ波频率疗法的有效性及安全性

　　基于这项重大的无创性研究成果，蔡立慧教授和他人共同创立了Cognito Therapeutics公司，Cognito Therapeutics主要致力于率先使用这种非侵入性的阿尔兹海默症疗法，进行临床试验，以实现该疗法对人体的有效性及安全性。

　　蔡立慧教授指出，Cognito需要解决两个问题：首先，实验已经证明40Hz闪烁光疗法可以诱导小鼠大脑中的γ波，但人类神经元是否也可以对这种无创感官刺激做出反应；如果可以，那么增强γ波频率是否能减少人脑中的β淀粉样蛋白。另外，临床试验涉及安全法规，必须获得研究审查委员会的批准，才能开展医院合作以及招募健康人参加试验。经过努力，以上问题得以解决以及该试验得到委员会的批准后，Cognito 才开始进行这项研究的临床试验。2020年，Cognito 正在开展三项有关“γ波频率刺激”的临床试验。（Cognito Therapeutics链接：https://www.cognitotx.com/；正在进行的三项临床试验链接：https://www.cognitotx.com/participate/）

　　创造多学科、开拓性、和谐共进的研究环境以及拥有一位好领导是实验室强大的标志

　　蔡立慧研究团队涉及多学科的交流，比如有电气工程师、生物工程师以及计算机科学家等多学科研究者，不同领域的研究者对同一问题的想法会不一样，从而使蔡立慧教授从中受益匪浅。

　　现在，不同研究领域的人（如工程师、计算机科学家、化学家、物理学家和数学家等）都想弄清楚大脑的工作机制，以不同的角度思考这个相同的问题，于是彼此的思想碰撞，自然会迸发出独特的科研思维。

　　另外，蔡立慧教授努力培养她的团队成员的开拓性思维以及透明性思想，这样可以确保团队的每位研究成员都能了解彼此并且可以互相密切合作，以创造出一个和谐共进的研究环境。蔡立慧为有这样的一个研究团队而自豪，比如2016年发表的光疗法论文（Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia）的两位共同第一作者就是不同学科的研究者密切合作的结果。

　　PI在研究团队中起着尤为关键的作用，PI必须对团队里的所有事物都极为敏感和透明，并且要在其能力范围内，平等对待团队里的每一个人。但是由于团队里的每位成员的性格、兴趣或者需求的不同，导师或者PI应该花时间去了解他们，找出支持他们的最佳方法，以创造出一个积极有效的研究团队。

　　关于蔡立慧教授

　　蔡立慧（Li-Huei Tsai）是神经科学教授，是麻省理工学院Picower学习与记忆研究所的所长，也是美国科学发展协会（American Association for the Advancement of Science，AAAS）的会员、国家医学会的会员。她曾任哈佛医学院教授和霍华德·休斯医学研究所（Howard Hughes Medical Institute）的研究员。她的研究兴趣在于阐明影响学习和记忆的神经系统疾病的致病机制。蔡立慧在得克萨斯大学西南医学中心（the University of Texas Southwestern Medical Center）获得博士学位，并在冷泉港实验室（Cold Spring Harbor Laboratories ）和马萨诸塞州总医院（Massachusetts General Hospital）完成了她的博士后研究工作。

　　https://neuronline.sfn.org/professional-development/insights-from-a-pi-leading-alzheimers-research

　　制版人：xz