【2020 ASCO】KEYNOTE-189迎终章，帕博利珠单抗联合化疗稳居NSCLC患者标准一线治疗

非小细胞肺癌（NSCLC）已经进入精准治疗时代，驱动基因阴性的患者是目前临床治疗的难点。近年来，免疫治疗发展迅速，为NSCLC提供了新的治疗策略，备受关注与期待。

KEYNOTE-189研究(NCT02578680)是一项国际多中心、双盲、安慰剂对照III期临床试验，旨在研究帕博利珠单抗联合化疗与传统化疗相比，一线治疗EGFR/ALK突变阴性的转移性非鳞状NSCLC患者的疗效和安全性，继2018美国癌症研究协会（AACR）和2019美国临床肿瘤学会（ASCO）公布数据后，今年ASCO公布该研究最终总生存（OS）分析结果：帕博利珠单抗联合化疗组OS和无进展生存（PFS）明显改善，支持帕博利珠单抗+化疗作为转移性非鳞NSCLC标准一线治疗。

研究设计

KEYNOTE-189研究(NCT02578680)将患者以2：1比例随机分组（帕博利珠单抗组410例，安慰剂组206例），帕博利珠单抗（200 mg，每3周1次）或安慰剂（每3周1次）分别联合4个周期的培美曲塞和卡铂/顺铂，此后维持联合培美曲塞，至多接受35周期帕博利珠单抗治疗。安慰剂联合化疗组患者若疾病进展可交叉至帕博利珠单抗组。PFS和OS是主要终点，客观缓解率（ORR）是次要终点，而PFS2（从随机化开始至二线治疗疾病进展或死亡时间）作为探索性终点。

既往研究结果

2018年AACR会议和《新英格兰医学杂志》首次对KEYNOTE-189初步结果进行报道，其中帕博利珠单抗联合化疗组与安慰剂联合化疗组患者1年生存率分别为69.2%及49.4%。帕博利珠单抗联合化疗组患者的中位OS尚未达到，而安慰剂联合化疗组患者中位OS仅为11.3个月，HR =0.49（P<0.00001）；帕博利珠单抗联合化疗组中位PFS为8.8个月，而安慰剂联合化疗组患者仅为4.9个月，HR=0.52（P<0.001）。两组的缓解率分别为47.6%和18.9%（P <0.001）且发生3级以上不良反应患者比例分别为67.2%和65.8%。

2019年ASCO年会再次更新研究结果，显示帕博利珠单抗联合化疗组显著改善了OS和PFS2。数据截止2018年9月1日，中位随访时间18.7个月，帕博利珠单抗联合化疗组仍观察到持续OS，两组中位OS分为22个月及10.7个月，HR= 0.56（P<0.00001）,中位PFS分别为9.0个月及4.9个月，HR=0.48（P<0.00001）。值得一提的是，帕博利珠单抗联合化疗组PFS2显著高于安慰剂联合化疗组，二者中位PFS2分为17.0个月和9.0个月，HR=0.49（P<0.00001）。二组3~5度不良反应发生率相似。

最新OS结果

而今，迎来了KEYNOTE-189研究最终分析。数据截止（2019年5月20日)，中位随访时间为31.0(26.5-38.8）个月。在帕博利珠单抗联合化疗组中的17例患者和安慰剂联合化疗组中的1例患者接受最初指定的治疗。84例患者交叉到帕博利珠单抗组。帕博利珠单抗联合化疗组与安慰剂联合化疗组中位OS分别为22.0个月(95%CI：19.5~24.5)及10.6个月（95%CI：8.7~13.6)，HR=0.56（95%CI：0.46~0.69），中位PFS分为9.0个月（8.1~10.4）及4.9个月（4.7~5.5），HR=0.49（95%CI：0.41~0.59），帕博利珠单抗联合化疗组OS及PFS均优于安慰剂联合化疗组。其中帕博利珠单抗组和安慰剂组2年OS率分为45.7%和27.3%，2年PFS率分为22.0%和3.4%。

图1 Kaplan-Meier 评估的ITT人群的OS

图2 Kaplan- Meier 评估的 ITT 人群的 PFS

帕博利珠单抗联合化疗组ORR为48.3%，安慰剂联合化疗的ORR为19.9%。帕博利珠单抗联合化疗组中，56例患者完成了35个周期帕博利珠单抗治疗，其ORR为85.7%（4例CR，44例PR及8例SD），未达到中位OS。帕博利珠联合化疗组和单纯化疗组分别有292（72.1%）、135（66.8%）例患者均发生3~5度不良反应。

上述结果显示，帕博利珠单抗联合化疗组与安慰剂联合化疗组相比，前者OS、PFS、ORR和PFS2的疗效持续改善且毒性可控。该结果支持帕博利珠单抗+化疗作为转移性非鳞NSCLC患者标准一线治疗。

与化疗或靶向治疗不同，免疫治疗的OS有明显的“长拖尾”效应，可能与肿瘤免疫应答的持续识别和记忆功能有一定关系。这提示我们，对于NSCLC治疗来说， OS是非常重要的疗效指标，尤其2年OS，可谓是NSCLC里程碑式的终点指标。纵观KEYNOTE-189研究结果，随着随访时间的延长，帕博利珠单抗联合化疗方案获益在治疗初期彰显并稳定：OS、PFS均明显优于单纯化疗组，2年OS率近半（45.7%）。值得一提的是，帕博利珠单抗联合化疗组中，56例患者完成了35个周期帕博利珠单抗治疗，其ORR高达85.7%（4例CR，44例PR），未达到中位OS。此外，三次连续报道均显示帕博利珠单抗联合化疗组与安慰剂联合化疗组相比，二者不良反应发生率相似，毒性可控。鉴于此，针对晚期非鳞NSCLC患者，帕博利珠单抗+化疗应作为标准一线治疗选择。