全球范围内，男性的癌症发病率和死亡率高于女性，预后较差，在多种非生殖性散发性癌症中，癌症的性别差异十分显著。近日，科学家研究发现，肿瘤抑制因子p53是造成这一差异的重要原因。同时，该发现也解释了癌症治疗效果的性别差异。原文发表于顶级期刊《Nature Communications》。
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- p53是一种肿瘤抑制因子（TP53），p53突变会导致抑癌功能的丧失与促癌作用的发生，增强肿瘤的侵袭转移，并加速肿瘤细胞出现耐药。
- 男性p53的突变频率高于女性，p53突变的患者临床预后差。
- 与女性相比，男性更易受到X染色体基因改变的影响，位于X染色体的p53负调节因子的高表达与存活率降低相对应。
- 具有抑制肿瘤能力的基因在女性中的表达高于男性，使女性获得独特的保护。
肿瘤抑制因子p53
p53基因在肿瘤抑制中起关键作用，具有DNA修复、阻滞细胞周期、维持基因组稳定、抑制肿瘤血管生成、导致细胞凋亡等作用。在人体发生的所有恶性肿瘤中，一半以上会出现p53基因的突变或缺失。P53的活性和表达通常受到严格的调节，p53突变不仅剥夺了其肿瘤抑制能力，而且赋予了其新的促癌特性。
图1：p53信号通路
图片来自参考文献2
男性p53突变频率高于女性
研究者纳入美国人群最常见的13种非生殖细胞性癌症，分析Tp53突变频率的性别差异，并以14年为基线衡量生存期。结果显示：在12种癌症中，p53突变在男性中的频率高于女性(图2a)，且p53突变的患者生存期明显缩短(Log-rank检验;p= 0.0002，图2b)，研究者表示在肾透明细胞癌（KIRC）中未检测到显著性别差异，可能是因为KIRC极低的p53突变发生率。
13种癌症：食道癌（ESCA），肝细胞癌（LIHC），膀胱尿路上皮癌（BLCA），头颈部鳞状细胞癌（HNSC），肺鳞状细胞癌（LUSC），皮肤黑素瘤（SKCM），低度神经胶质瘤（LGG），直肠腺癌（READ），胃腺癌（STAD），结肠腺癌（COAD），胰腺癌（PAAD）和肺腺癌（LUAD）和，肾透明细胞癌（KIRC）。
图2：12种癌症中，男性p53突变发生率高于女性，例外KIRC以虚线框标出
图片来自参考文献1
X染色体与p53
基因位于染色体上，人类共有23对染色体，22对常染色体+1对性染色体（男性：XY染色体，女性XX染色体）。位于X染色体上的许多基因与p53相关，研究者发现X染色体上的一个基因集（gene set），命名为“p53-STRING”，包含90个基因，鉴定出其中50个基因与p53的功能关联。
遗传信息的表达过程：基因→mRNA→蛋白质。在女性中，超过一半的X染色体基因突变没有转录成相应的mRNA，而在男性，大多数基因突变都转录为mRNA中进行信息传递。因此，男性更易受到X染色体上基因突变的影响。研究还发现位于X染色体的p53负调节因子的高表达与存活率降低相对应。
女性具有双重癌症保护
与男性相比，女性表达的X连锁基因突变比例要低得多，这在p53-STRING中尤为突出。女性由此获得第一层癌症保护，患癌风险低。
与男性相比，女性的许多p53-STRING集基因的表达升高，这些基因被证明具有抑制肿瘤的能力。女性由此获得第二层癌症保护，抑癌能力强。
小结
研究从三个方面揭示了p53对癌症性别差异的影响，并发现了位于X染色体与p53功能相关的p53-STRING。研究也为未来癌症的治疗提供了新思路，男性和女性癌症患者可受益于不同的治疗选择、癌症监测和预防。
参考文献
[1] Haupt S,Caramia F,Herschtal A,et al.Identification of cancer sex-disparity in the functional integrity of p53 and its X chromosome network.Nat Commun 2019;10:5385.DOI:10.1038/s41467-019-13266-3.
[2] 王玉玲,苏永南,暴亚锋等.靶向突变 p53 的小分子药物研究进展[J].中国药理学通报,2018 Mar;34(3):321-324.
[3] 李文娟，潘庆杰，李美玉.p53基因及其功能研究进展[J].生物技术通讯，2014 Mar;25(2):282-285.
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