人鼠杂交胚胎——人细胞比例达到历史最高：4%

在人数嵌合体胚胎研究领域中，纽约州立大学布法罗分校生理与生物物理系的Jian Feng团队制造出了最高含有4%人细胞的人鼠杂交胚胎。这是迄今为止，含有人细胞比例最高的一次。这项研究于2020年5月13日发表在了顶级期刊Science杂志的子刊Science Advances上，题目为Transient inhibition of mTOR in human pluripotentstem cells enables robust formation of mouse-humanchimeric embryos。

小鼠干细胞是处于原始态（nave）的干细胞，与之不同的是人的干细胞是始发态（primed）干细胞。原始态和始发态具多种区别，包括形成嵌合体的能力、分化能力、雌性细胞中X染色体的激活状态、表观遗传特征、代谢特征及多能性调控网络等都存在显著差异。在小鼠中，着床前的上胚层细胞处于原始多能态（Nave pluripotency），在着床后转换为始发多能态（Primed pluripotency），因此很容易从着床前胚胎中建立具原始多能性的胚胎干细胞系。在灵长类中，早期胚胎多能性状态的变化模式尚不清楚。但是，从人和非人灵长类着床前胚胎中建立的胚胎干细胞系，都表现出始发态特征目。在体外，这两种多能性干细胞状态可以相互转变，如在ActivinA和βFGF信号的刺激下，小鼠原始态干细胞可以分化为始发态干细胞。相反，通过过表达原始态的多能性基因，例如Esrrb, Klf2, Nr5a2等也可实现始发态向原始态的转变。然而，目前尚没有办法在不依赖于化合物的情况下将人类始发态干细胞转变为原始态干细胞。

在这项研究中，Jian Feng团队利用mToR抑制剂Torin1将人始发态干细胞转变为了原始态干细胞，并将这些干细胞注射到小鼠胚胎内，在小鼠胚胎期第17.5天检测到了成熟的人细胞，占据比例为0.1%-4%不等，也产生了大量的无核红细胞，在肝脏，大脑，眼睛，心脏和骨髓中也发现了人细胞。

图：人-鼠杂交胚胎（蓝色：小鼠细胞；绿色：人细胞）

图：杂交胚胎中小鼠眼（蓝色）中的人细胞（绿色）

这项技术对于器官移植来说充满了前景，但是也面临着巨大的伦理问题。

注：1984年曾制造出山羊-绵羊嵌合体，并出生一直长到“成年”；2017年曾制造出人-猪嵌合体，并在猪体内发育了3-4个月；2018年曾制造出人-羊嵌合体；2019年曾制造出人-猴嵌合体。

https://advances.sciencemag.org/content/6/20/eaaz0298