真菌感染是导致肿瘤、艾滋病患者以及免疫力低下者死亡的最主要原因之一。目前，每年全世界由于真菌感染导致的死亡人数达到150万，与艾滋病和结核导致的死亡人数相当【1,2】。
2019年爆发的耳真菌感染的死亡率达到60%，极大的威胁人们的生命健康。真菌感染已成为全世界面临的重大公共卫生危机之一。目前认为，当机体免疫功能下降或正常菌群相互制约作用失调时，均会导致真菌的大量繁殖并进一步引发机体感染！在真菌感染中又以白色念珠菌感染最为普遍，是导致医院内感染的主要菌株之一，危害极大！目前，由于抗真菌免疫信号通路的研究尚不充分，抗真菌药物相对较少以及耐药真菌的出现，真菌感染的控制在全球面临巨大挑战【1-3】。
4月20日，华中科技大学生命学院王晨辉教授课题组在 Nature Communications 期刊在线发表了题为：TAGAPinstructs Th17 differentiation by bridging Dectin activation to EPHB2 signalingin innate antifungal response 的最新研究成果。
本研究从TAGAP与真菌血症以及自身免疫疾病易感性入手，通过分子、细胞以及小鼠疾病模型研究，不仅阐明了TAGAP在抗真菌免疫中的分子机制和功能，同时也初步探索了抗真菌免疫异常导致自身免疫疾病易感的机制，并为自身免疫疾病如多发性硬化症的治疗提供了靶点和线索。
众多遗传学研究发现，TAGAP基因的多态性与真菌血症的易感性密切相关（该基因rs3127214位点的多态性与真菌血症（病死率高达40%-75%）易感性密切相关），提示该蛋白可能参与抗真菌免疫信号通路【4】。但该蛋白在抗真菌免疫中发挥的具体作用及机制并不清楚；另外，该基因变异还会导致多种自身免疫疾病，如多发性硬化症、炎症性肠病易感性增加，其内在的机制也不清楚【5,6】。
为研究TAGAP在抗真菌免疫中的功能，研究团队通过细胞水平、TAGAP敲除小鼠水平以及携带TAGAP rs3127214多态性位点的人外周血单个核细胞多个层次，深入研究了TAGAP在抗真菌免疫中的作用机制。
研究团队首先发现，在TAGAP敲除的巨噬细胞中，Dectin-1、Dectin-2/3及Mincle配体介导的MAPK和NF-κB信号通路存在缺陷，该结果验证了TAGAP在抗真菌免疫中发挥了重要功能。通过进一步的分子机制研究，我们发现在Dectin-1/2/3配体诱导的抗真菌免疫信号通路中，上游分子Syk磷酸化受体酪氨酸激酶EPHB2。
随后，激活的EPHB2分子进一步磷酸化TAGAP的第310位酪氨酸位点。磷酸化的TAGAP招募下游信号分子CARD9，从而激活NF-κB/MAPK信号通路，并介导了IL-2、IL-6、IL-12以及IL-23等相关炎症因子的表达。特定细胞因子如IL-23、IL-6等促进T细胞分化为Th17细胞并介导真菌的清除。TAGAP缺陷或者由于TAGAP基因变异造成的表达降低会导致抗真菌信号通路激活异常以及细胞因子分泌减少，从而导致体内Th17细胞分化异常，并导致真菌血症易感性增加。
TAGAP参与抗真菌免疫信号通路的分子机制模型
另外，该研究通过小鼠实验发现相对于野生型对照小鼠，TAGAP敲除小鼠对白色念珠菌感染引起的体重减轻更快，致死率更高，从而进一步从动物整体水平证实了TAGAP在抗真菌免疫中发挥了重要的作用。该研究从分子-细胞-小鼠不同水平证明了TAGAP在抗真菌免疫以及Th17细胞分化中发挥了重要的作用，为进一步认识机体抗真菌免疫提供了线索。
由于Th17细胞在自身免疫疾病，如多发性硬化症的发生发展中也发挥重要的作用，而我们通过该研究发现EPHB2-TAGAP-CARD9天然免疫信号轴对于Th17细胞的分化至关重要。因此，我们也初步探索了EPHB2的激酶抑制剂对小鼠实验性脑脊髓炎（人多发性硬化症的小鼠模型）是否存在治疗效果。我们的实验发现EPHB2的两种激酶抑制剂dasatinib 和vandetanib（均为上市药物）都能够抑制Th17细胞的体内分化以及小鼠实验性脑脊髓炎的严重程度（vandetanib具有更好的治疗效果），因而提示这两种上市药物可能具有治疗人多发性硬化症的潜在疗效。
总的来说，本研究从TAGAP与真菌血症以及自身免疫疾病易感性入手，通过分子、细胞以及小鼠疾病模型研究，不仅阐明了TAGAP在抗真菌免疫中的分子机制和功能，同时也初步探索了抗真菌免疫异常导致自身免疫疾病易感的机制，并为自身免疫疾病如多发性硬化症的治疗提供了靶点和线索。
华中科技大学生命学院王晨辉教授、南京大学医学院鼓楼医院张存金副教授和华中科技大学生命学院博士后孙万伟为论文的共同通讯作者，华中科技大学是论文第一单位。华中科技大学生命学院博士后陈建文和生命学院博士贺瑞瑞为论文共同第一作者。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-020-15564-7
参考文献：
1. Fisher, M.C., Hawkins, N.J., Sanglard, D. & Gurr,S.J. Worldwide emergence of resistance to antifungal drugs challenges humanhealth and food security. Science 360, 739-742 (2018).
2. Brown, G.D., et al. Hidden killers: human fungalinfections. Sci Transl Med 4, 165rv113 (2012).
3. Armstrong-James, D., Meintjes, G. & Brown,G.D. A neglected epidemic: fungal infections in HIV/AIDS. Trends Microbiol 22,120-127 (2014).
4. Kumar, V. et al. Immunochip SNP array identifiesnovel genetic variants conferring susceptibility to candidaemia. Naturecommunications 5, 4675 (2014).
5. Hunt, K.A. et al. Newly identified genetic riskvariants for celiac disease related to the immune response. Nature genetics 40,395-402 (2008).
6. Franke, A. et al. Genome-wide meta-analysisincreases to 71 the number of confirmed Crohn's disease susceptibility loci.Nature genetics 42, 1118-1125 (2010).
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