如何更聪明地治疗炎症性肠病，浙江邵逸夫医院IBD中心的洞察和观点

错过了今年的学术大会？别担心，消化专家网络会带您深度解读ECCO 2020！

2020年2月12-15日，第15届欧洲克罗恩病和结肠炎组织年会（ECCO 2020）在维也纳隆重召开。本次会议聚焦炎症性肠病（IBD）诊疗最新进展，主题是“IBD Beyond 2020”。

如何在诊断时更好地预测病人的病程、并发症和治疗方案，用药治疗以后如何监测治疗反应，并结合大数据从临床、内镜、病理学、生物组学分析IBD患者未来病程的发展，从而实现个体化医疗是本次ECCO重点关注的内容。

中国医生由于疫情原因缺席了本次ECCO会议，为了让广大消化领域医生了解本次ECCO会议的具体内容，武田制药公司携手全国IBD诊治中心和专家，通过网络会议的形式结合各个IBD中心的临床经验，对最新会讯进行精彩解读。本期特别邀请到浙江大学医学院附属邵逸夫医院消化内科曹倩教授、叶玲娜医生和普外科葛晓龙医生，围绕优化生物制剂治疗时机和方案、更合理使用传统药物及预测药物疗效和疾病复发三个方面分享最新研究进展和精彩观点。

图1：专家简介

如何评估IBD疾病进程？

葛晓龙医生根据ECCO的相关报道和临床经验从病理学、代谢组学、蛋白质组学和微生物组学等方面分析了“IBD复发的评估指标”。

图2：不同组织学特征的IBD复发率

■病理学预测IBD患者的复发

肠镜活检能直接体现肠道微观活动情况，而缓解期的患者肠道可能是炎症状态。观察结肠黏膜的病理学特征发现，隐窝脓肿、上表皮坏死、黏液分泌减少、急性炎症细胞浸润分别有78%、75%、56%、52%的复发率，可预测IBD的复发，从更微观的角度评估疾病的状态，指导药物治疗[1]。

■蛋白质组学、代谢组学预测缓解期IBD患者的复发

对血清和粪便样品进行代谢组学和蛋白质组学分析，检测出3个蛋白质标志物（IL-10、GNDF、CD8A）与4个代谢标志物（丙酰基左旋肉碱、肉碱、肌氨酸、山梨糖醇）与复发有关（P<0.05）。此外，高蛋白组学风险评分或高代谢组学风险评分可独立预测IBD2年以上有较高复发风险。蛋白质组学、代谢组学和微生物标志物可识别缓解期IBD患者的促炎状态，而这种状态易导致临床复发[2]。

■TLR-2、4、6和蛋白质组学分析预测早期溃疡性结肠炎（UC）复发风险

相关研究显示表达CD14+CD282+、CD14+CD284+,、CD14+CD286+的单核细胞数量与炎症反应呈正相关。当单核细胞表达TLR-2的数量不超过60%时，UC复发风险不超过11%；当表达TLR-2的单核细胞数大于70%时，UC 复发风险超过80%。外周血单核细胞TLR-2、4、6的表达和新的结肠黏膜蛋白分子标志物可作为预测UC早期复发的指标[3]。

■特异性血浆microRNA谱预测克罗恩病（CD）术后复发

血浆microRNA是预测术后复发（POR）有效的生物标记物。当疾病复发时，血浆MiRs也被特异性表达，术前评估microRNA可以预测哪些患者会在手术后1年内复发。血清学指标是预测IBD复发的很有前景的发展方向，有可能替代POR内镜下评估[4]。

除预测IBD复发之外，葛晓龙医生还为我们介绍了内镜严重程度指数（UCEIS）和新型内镜增强系统（LCI）技术。

UCEIS可以准确反映临床结果，并预测诱导治疗后UC患者的中长期预后。关注UCEIS评分，可提前判断患者激素治疗失败的可能性，从而及时进行挽救治疗或手术干预。

UCEIS评分在临床缓解方面与PRO腹泻评分、PRO直肠出血评分、PRO联合缓解，部分Mayo评分或SCCAI密切相关。UCEIS≦3被确定为疾病静止期的阈值，而UCEIS≧4被确定为活动性疾病，可以支持基于内镜检査结果的临床决策[5]。

表1：溃疡性结肠炎内镜检查的UCEIS评分和定义

对于内镜下诊断MES=0的患者，新型内镜增强系统（LCI）技术可以进一步细致分型，预测患者复发风险；LCI可作为评价UC患者黏膜愈合和预测预后的的一种新方法、优于以往UCEIS评分，可以从更微观的角度评估肠道病变的严重情况。

此外，葛晓龙医生还从药物经济学角度向我们介绍了此次会议的另一个重点：生物制剂时代治疗IBD的直接成本与医疗服务利用趋势。一组研究数据显示医疗成本从住院、手术费用为主，转向药物（主要是生物制剂）为主。尽管生物制剂费用较高，但长期使用生物制剂或许可以节省成本[6]。

根据VARSITY研究的疗效数据评估得出的结果：维得利珠单抗治疗2年后有更多病人获得缓解，且总体直接费用低于阿达木单抗（ADA）。在治疗重度UC方面，维得利珠有很好的优势，缓解率更高、总花费较低[7]。

图3：维得利珠单抗治疗中重度UC的研究

而CALM研究结果表明，早期使用生物制剂不仅能使CD患者显著获益，而且疾病负担更低。虽然早期产生费用较高，但似乎因减少手术率而降低了相关费用，并能改善长期结局[8]。

葛晓龙医生为我们梳理了这次ECCO会议的精彩内容，在IBD患者患病早期，通过各项指标和内镜检查预测患者复发率，判断预后及病程进展，实现个体化精准医疗，并结合药物经济学特点，降低医疗成本，将是未来IBD治疗的发展方向。

快速评估预判，尽早升级IBD治疗？

叶玲娜医生则结合个人临床经验分享了ECCO对IBD临床治疗方面的观点。IBD治疗手段不断进展，但激素治疗仍占据了重要位置，是治疗活动性IBD的常用药物。来自ECCO的一项国际调査表明，中度/重度IBD患者使用激素很普遍，患者和医生对激素使用的认知存在差异；约50%医生认为每年＞4个月的激素是不合理的[9]。

然而病程长的患者长时间反复使用激素，容易导致激素耐受；老年发病的UC患者激素治疗的预后较差，具有较高的手术率、发作次数和住院率，相当一部分患者对激素不耐受，所以激素合理使用是今年ECCO关注的一项重点。

叶玲娜医生认为激素治疗需要出手快，通过内镜、生化指标评估预判，尽早升级治疗，避免长期反复不合理使用激素，转换合适的二线治疗包括生物制剂。

图4：第一年和第三年持续应答的比例

在活动性UC患者中，对激素的短期应答是第1年和第3年长期病程的有力预测指标。对于急性重症UC患者，ECCO提倡应该在入院时或最晚在静脉激素治疗第3天，评估IBD重度结肠炎的危险分层，识别激素抵抗高风险的患者并尽早采取升级治疗或手术治疗[10]。

近年来，生物制剂开始应用于IBD治疗，主要分为抗-TNF、抗-整合素和抗-白介素三大类。研究显示早期的CD/UC患者应答可以预测后期长期病程。结合血液生化指标（血小板和白蛋白）、临床症状、生物标志物（粪钙卫蛋白、C反应蛋白）、多细胞因子、内镜和组织学结果可以预测生物制剂治疗UC的应答情况[11]。

图5：预测IBD患者对不同作用机制生物制剂应答的预测因子

叶玲娜医生特别强调，从总体上来说，激素治疗IBD的效果和副作用并存，要避免长期反复使用，我们希望能够在疾病的早期，尽早地应用生物制剂，这样可以使疾病的进程被阻断。相对于激素治疗，生物制剂不仅可获得长期稳定的临床应答和缓解，且不良反应低、安全性好，可以为IBD患者提供更聪明的治疗选择。

什么情况下选择生物制剂？选择生物制剂的时机？

会议最后，曹倩教授对现场医生的疑问进行了解答。

Q:

许多医生对于生物制剂的临床应用仍有疑问，如什么情况下选择生物制剂？选择生物制剂的时机是什么？肠内瘘可以用生物制剂么？对于中国市场的生物制剂发展有什么期待？

A:

曹倩教授表示，选择生物制剂时要分轻重缓急，在结合内镜检查，综合各指标判断下，预后较好，复发率不高的患者是不需要一定使用生物制剂的，但对于内科治疗失应答，产生激素依赖的患者，或有高危因素致病情预后差、病情进展、传统治疗失效等情况的患者选择生物制剂是最好的选择。

关于肠内瘘，生物制剂可以使没有瘘道的新患病肠内瘘患者内瘘闭合。然而仅依靠生物制剂治疗也可能导致手术时机拖延，有癌变风险。推荐尽早手术，对于没有症状不愿手术的患者要严密监控，严防癌变。

此外，生物制剂在国内的发展，除英夫利西单抗以外，其他的一些生物制剂也在被逐渐应用，其中包括抗整合素的代表性生物制剂维得利珠单抗。

本次网络会议上，医生们各抒己见、讨论热烈，尽管大家没有亲临ECCO会议现场，也在浓厚的学习交流氛围中碰撞出了学术的火花。接下来，我们还会有更多精彩的网络会议内容呈现给大家，敬请期待。

团队简介

浙江大学医学院附属邵逸夫医院IBD团队

浙江大学医学院附属邵逸夫医院炎症性肠病中心是中国“炎症性肠病卓越诊疗中心”之一，整合了消化内科、普外科、病理科、影像科、肛肠外科、营养科、妇产科和护理等多学科。中心积极引进国际诊治理念与技术，培养了各领域国内一流专家，收治了大量国内甚至国外的疑难转诊患者，在社会和业内有较高的影响力。邵逸夫医院炎症性肠病中心有丰富的临床诊治经验：每年收治约4000例来自全国各地的疑难转诊住院患者，其中有大量手术患者。中心为患者提供最前沿的诊治方法，时刻以患者为中心，给每位疑难患者的诊治方案来自团队的共同决策。秉承“合作、专业、严谨、卓越”的宗旨，为每一位炎症性肠病患者提供最优质的诊疗服务。

Zinc号：CN/ENTCD/2003/0042

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参考文献：

[1]SA Riley, et al. Gut. 1991;32:174-8.

[2]N Borren, et al. J Crohns Colitis. ECCO 2020 DOP30.

[3]G Tarasova, et al. J Crohns Colitis. ECCO 2020 P016.

[4] I Moret, et al. J Crohns Colitis. ECCO 2020 P096.

[5]Ikeya K, et al. J Crohns Colitis. 2016;10(3):286-95.

[6]Targownik LE, et al. Am J Gastroenterol. 2020;115(1) :128-37.

[7]R Schultz, et al. J Crohns Colitsi. ECCO 2020 P607.

[8]R Panaccione, et al. J Crohns Colitis. ECCO 2018 DOP065.

[9]DH Kim, et al. J Crohns Colitis. ECCO 2020 P691.

[10]Rai T, et al. Dig Dis Sci. 2017;62(40):1025-34.

[11]Barre A, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2018;47(7):896-905.

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