攻坚克难 | 探索乙型肝炎治疗新路径

目前，丙型肝炎的治愈方法已经被开发出来，各大医药企业和科研机构也正在积极寻求治愈乙肝的新疗法。此前，吉利德科学(Gilead Sciences)与Precision BioSciences达成合作，利用后者的ARCUS基因组编辑技术，有望开发出继完全治愈丙肝药“丙沙通”之后治愈乙肝的新疗法。本文带大家详细了解下Gilead已经获批上市的明星产品，以及在研乙肝新药，包括基因编辑疗法方面的最新进展。

截止到2020年1月19日，根据ClinicalTrials.gov数据显示，全球共有201项乙肝领域的临床试验(不包括已经完成、终止、撤回、暂停和未知信息的试验项目，有些药物可能同时进行多个试验)，其中Gilead占了18项。

乙肝领域的临床试验全球分布图，图片来自ClinicalTrials.gov

治愈丙肝

2016年，Gilead研发的丙通沙(又称作“吉三代”) 获得了美国FDA和欧盟委员会的上市许可。2018年5月丙通沙在国内也获批上市，用于治疗基因1-6型慢性丙型肝炎病毒(HCV)的成人感染患者。

丙通沙 适用于所有丙肝分型，包括很难治愈的患者群体(经治患者，以及代偿期或失代偿期肝硬化患者)，治愈率更是高达92%-100%。现在丙肝是可以治愈的了，就像治疗感冒一样，每天仅需口服一片药，且无明显副作用。

可功能性治愈(临床治愈)乙肝

Gilead研发的新一代的乙肝抗病毒药vemlidy(韦立得，TAF) 于2016年11月经美国FDA批准上市，2018年12月，韦立得在国内正式上市。韦立得已经加入医保，费用一般家庭都能承受，造福了大量乙肝患者 。

TAF被认为是目前最好的乙肝药物，因为它具有以下优点：

耐药性几乎为零；

转阴率高达90%，可实现临床治愈(功能性治愈)；

肾毒性和骨骼毒性更低；

孕妇用药安全系数极高，几乎不会导致胎儿畸形；

只需要TDF 1/12的剂量，副作用更少；

靶向肝脏，更直接有效

虽然TAF的耐药性很低，患者可长期使用来抑制乙肝病毒的复制，从而降低肝炎的发作。但TAF也只能实现临床治愈，降低肝硬化、肝癌风险，并不能真正治愈乙肝。

在研乙肝新药Selgantolimod(GS-9688)

Selgantolimod研发进展，截图来自官网

在2019年11月的第70届美国肝病研究学会年会(AASLD)，Gilead公布了在研乙肝项目口服选择性小分子Toll样受体8(TLR8)激动剂 Selgantolimod(GS-9688)的最新研究结果：

在一项II期多中心、随机、双盲试验中，48例实现病毒抑制的慢性乙肝患者，联用GS-9688与口服抗病毒药，呈现出良好的耐受性。并且有5%的患者在24周时乙肝表面抗原(HBsAg)水平下降幅度大于1 log10 IU / mL，或者出现乙肝e抗原(HBeAg)消失。这些数据为正在进行中的以GS-9688及创新组合疗法实现乙肝功能性治愈的持续深入研究提供了支持。

基因编辑技术，有望治愈乙肝

2018年底，Gilead和Precision BioSciences达成协议，利用后者的ARCUS基因组编辑技术开发一种可实现乙肝治愈的基因疗法。由Precision BioSciences负责在研核酸酶的开发、配方和临床前研究，Gilead资助并负责临床试验的进行和推广。Precision BioSciences可能获得总计4.45亿美元的付款和未来产品销售分成。

基因编辑治愈乙肝的进展，截图来自官网

ARCUS基因组编辑平台是基于一种完全人工合成的核酸酶，这种叫做ARC的核酸酶与人体中天然存在的归巢核酸内切酶有相似的特性，能够精确识别在复杂的基因组中可能只出现一次的长DNA序列(12-40个碱基对)。因此，它在靶向乙型病毒肝炎cccDNA时，不产生对人体细胞基因组产生随机脱靶效应。 在体外实验中，使用靶向乙型病毒肝炎cccDNA核酸酶已经对cccDNA和整合到人体肝细胞中的乙型病毒肝炎DNA产生显著活性。目前，此基因编辑疗法还在临床前，预计2021年向美国FDA递交申请新药临床试验(IND)申请。

Precision BioSciences的ARCUS基因组编辑技术

功能性治愈VS清除乙肝病毒

功能性治愈(临床治愈)：停止治疗后仍保持HBsAg阴性(伴或不伴抗-HBs出现)、HBV DNA检测不到、肝脏生物化学指标正常，以及肝组织学明显改善。

但是功能性治愈，并没有完全清除乙肝病毒的复制模板，即共价闭合环状DNA(cccDNA)。这个复制模板像“扎根”在肝细胞里的种子，即使病毒被清除了，还可以自己再产生， 源源不断地制造新的病毒。至少要使用药物抑制它们长达14年以上，甚至终生，才能使这种cccDNA完全耗竭。期间一旦停止用药，HBV很可能重新复活。因此，如何完全清除cccDNA是能否治愈乙型病毒肝炎的关键。

展望：

未来将直接靶向药物，免疫调节剂，cccDNA抑制剂联合使用，或可治愈乙肝。完全清除乙肝病毒另一种方方式，是开发一个新药直接作用于乙肝病毒复制的模板 。Crispr-cas9以及上面提到的ARCUS等基因编辑技术让乙肝病毒的清除成为可能。目前，吉林大学第一医院的牛俊琦教授和美国明尼苏达州大学宋贵生教授合作，使用CRISPR-Cas9基因编辑技术可以在体外引入终止密码子以抑制HBV复制，这项研究未来有望发展成为终止HBV DNA复制的新方法。

后面，药视点会及时跟进乙肝的最新研究进展，并系统为大家整理国际上大型药企有望治愈乙肝的在研疗法。