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永乐二十二年，其子朱高炽即明仁宗即位，由于郑和船队六次下西洋开支巨大，明朝廷财力有限，经济发生困难。朱高炽听从了当时的户部尚书夏原吉建议，在他即位不久就下了诏书，称“下西洋诸番国宝船，悉皆停止。”这样，郑和下西洋官军派去守卫南京，有的作为漕运和修理殿宇的劳力。郑和下西洋被停了下来。朱高炽登基不满一年就去世，其子朱瞻基继位。
那时，郑和及其下西洋官军仍守备在南京，负责修筑宫殿。在暂停下西洋六年后，即宣德五年，明宣宗朱瞻基见到“外番贡使”不再来朝贡，他怀念永乐年间下西洋时的辉煌，也想铸造“宣德盛世”局面，便再次派郑和第七次下西洋。同年五月，明宣宗下达诏书，要郑和再次出使西洋。宣德八年，郑和船队行驶到忽鲁谟斯，装载了珍禽怪兽、奇货异宝，浩浩荡荡向古里进发。在船队到达古里附近时，郑和船队之统帅一郑和因劳累过度而病倒。
在印度南部西海岸的卡利卡特逝世，终年62岁，伟大的航海家郑和就这样结束其光辉一生，殉职在浩瀚的海洋上。郑和船队在副总指挥王景弘指挥下，不顾风向、海流，逆风行驶，到达爪哇国，将郑和葬于爪哇三宝垄。由于主帅郑和的逝世，郑和船队缩短了航程和在海外逗留时间，郑和船队在王景弘指挥下，于同年七月安全返航，回到太仓刘家港，结束了郑和下西洋的历程。为纪念郑和下西洋，郑和的衣冠冢筑于南京牛首山南麓。
如今，那里修筑了庄严的郑和墓。郑和下西洋为何会成为绝响呢？虽然，终止郑和下西洋有多种原因，其直接原因，也是最主要的原因，是经济上的得不偿失。郑和下西洋耗费巨大，使得明朝封建社会的经济无法承受。郑和下西洋给明朝廷带来沉重的负担，主要表现有以下几方面。一是造船费用巨大。郑和下西洋的船队有二百余艘，其中大型宝船有62艘。宝船船体庞大，制作精细，建造费用大，每艘宝船建造费用达五六万两银子。
二是各种赏赐品耗费巨大。郑和下西洋宝船上装载的大量物品，主要用于赏赐，是赏赐品。并且，明朝廷对西洋各国来朝进贡使者，也论级行赏，回赠大量赏赐品。这是十分巨大的负担。在郑和下西洋初期，国库充溢，存银七百余万银两。十年后，明国库存银只剩一百余万银两，其中大部分用于赏赐。据统计，永乐年间，每年来朝的外国使团平均7个，而在郑和第六次下西洋回国时，有16个国家，派使臣I200人来明朝京城朝贡，可以想见这年的赏赐品支出何等巨大。三是郑和船队开销和下西洋官兵赏赐的开支急剧增加。
郑和船队有二万七千余人，每次出使西洋要二三年时间，远航所需给养开支很大，又加上对郑和船队有功人员的赏赐，开支更大。据史载，在永乐九年，对下西洋官兵的赏赐花钞二十万锭，还赏赐彩币、棉布等物品。这巨额花费，使明朝廷国库日益空虚，出现人不敷出局面。四是人员伤亡。郑和七次下西洋，船队远航至异国他乡，在航途上海船遭巨风狂浪袭击，发生倾覆而沉没，或者迷失航向，漂流失踪，或者在海上战斗中被杀、被掠，或者死于异乡瘟疫、疾病。
明朝大臣刘大夏称“军民死且万计”或许是言过其实，但是，人员伤亡所造成的损失也给明朝廷带来沉重负担。在郑和下西洋初期，由于明代经济发展，国力强盛，可以负担和维持郑和下西洋所需的巨额开支。后来，明朝国力衰退，经济上、军事上难于支撑耗费巨大的下西洋活动。永乐十九年，明朝京都从南京迁往北京，国家防御体系北移，海防地位降低，并随着海上倭寇、海盗被清剿，海洋周边环境稳定，来自海上威胁已不再存在，耗费巨大的下西洋活动已不再必要。
明代中期，朝廷中“禁海”派得势，下西洋被斥为“弊政”。这样，下西洋活动最终被终止。郑和航海事业未能继续下去的根本原因是得不偿失，郑和舰队官员、将士众多，耗费巨大，每次远航的馈赠也是一大笔开销，而运回的大量珍宝免费提供皇室、贵族享用，明政府人不敷出，致使国库空虚，连官员薪俸也发不出，只好把宝船运回的香料、布匹折价发给官员充作薪俸。这样，下西洋远航无法继续。
明朝中期，国力由盛而衰，英宗、宪宗、等几代明朝皇帝胸无大志，不理政事，朝政落人宦官之手，贪污成风，民不聊生，明朝廷的人力、物力、财力已经无法承受下西洋的负担。期间，英宗、宪宗皇帝虽想重现永乐年间下西洋的辉煌，但也因经济不济，再下西洋只能是白日梦，不了了之。明代以后，中国造船业衰落，已经无法再建造远航海船，官办的手工业也走向衰败，要大量织造可供赏赐的丝绸织品也十分困难，下西洋远航已经失去了物质基础，辉煌的郑和下西洋活动只能成为中国封建社会的绝响。
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