本文作者：海参（笔名）
复旦大学药学院
睡眠乃人生大事，它占据着我们人生三分之一的时间。在中国，有超过三亿人正在经历睡眠障碍。而如果你在网络上咨询睡眠问题，十有八九会被推荐褪黑素。
褪黑素真的能改善睡眠吗？在正式动笔前笔者也知道，关于它的宣传和辟谣几乎各占一半，“有效”和“无效，甚至还有副作用”的服用反馈也几乎各占一半。本想和大家好好锤一锤，可研究着研究着发现，褪黑素真的是个跑偏了的选手。其实除了睡眠，它的作用大了去了（虽然没必要购买）。独乐乐不如众乐乐，因此今天我们的目标就是：刷新大家对褪黑素的认识！
篇幅有限，关于褪黑素与睡眠咱们放到下次讨论~记得持续关注哦~一、褪黑素的由来
我们的大脑中后方有一个小小的形似松子的腺体，被称为松果体。希腊解剖学之父Herophilus将它描述为动物记忆的瓣膜，法国哲学家笛卡尔则认为它是人类灵魂和思想的所在地。
1958年，美国科学家Lerner发现松果体其实是一种分泌器官，主要产生一种激素进入血液循环和脑脊液，当他将分离提纯后的激素注入青蛙体内后，发现青蛙的皮肤竟然变成了半透明色，这种激素因此被命名为“褪黑素”（melatonin）。
化学结构：N-乙酰-5-甲氧基色胺
虽然名字里带有“褪黑”，但服用褪黑素并不能使我们的皮肤变白，当然也不会让我们变成透明人。后续的研究发现，褪黑素主要参与调节人体昼夜节律，它在夜间的分泌量是白天的5-10倍，达到一定浓度后，我们就开始犯困想睡觉……
这下，全世界的失眠患者坐不住了，精明的商家也坐不住了。总之，在一些人的推动下，褪黑素在市场上火了好一阵，一度成为了时代的宠儿。甚至当我们还不知道褪黑素为何物的时候，它就已经乔装打扮，成为一些中老年保健品里的主要成分，在这片神州大地上畅销了十几年。
谁能想到，十年前后的两代人抢购的其实是同一个东西呢。
二、人体中的褪黑素
先不提补充褪黑素的事，有多少人是在听说“褪黑素是一种人体内源性物质”后激情下单？……问题是，你真的了解这种内源性物质吗？
1、褪黑素的合成
血液中的褪黑素主要来自松果体。松果体细胞从血液中摄取色氨酸作为原料，在一系列酶的作用下转化为褪黑素，进入血液循环，并从经脉络膜丛浓缩后进入脑脊液。
松果体不是唯一能够合成褪黑素的器官，视网膜、血小板、肠胃（褪黑素含量最高）、皮肤、淋巴细胞、子宫等也能合成褪黑素。肠胃中的褪黑素可以释放到人体循环中，尤其是饮食中色氨酸含量很高时。
2、褪黑素的浓度
影响褪黑素浓度的因素主要有二：
① 年龄：出生三个月的婴儿几乎不分泌褪黑素，三个月后分泌量随发育而增加，并表现出昼夜节律性。褪黑素的分泌在4-7岁间达到最高峰，之后随年龄增长而逐渐下降。
② 昼夜节律：松果体分泌褪黑素有很强的昼夜节律。在夜晚，松果体大量分泌褪黑素，使我们进入睡眠状态，在凌晨2-3点达到最高峰（约为200 pg/mL，以年轻人为例）；在白天，光线抑制褪黑素的分泌，其浓度直线下降（10 pg/mL），使我们保持清醒。
阴影区域为夜间睡眠时段
3、褪黑素的信号传导
大部分褪黑素通过细胞膜上的褪黑素受体MT1、MT2、MT3发挥作用。MT1抑制神经反射，MT2诱导生理节律转换，MT3即醌还原酶，具有抗氧化作用，此外它们还具有调节免疫、控制血管收缩等功能。褪黑素与MT1或MT2结合后，通过抑制腺苷酸环化酶、降低cAMP含量、控制蛋白激酶A的形成进一步调节细胞的功能。
少量褪黑素还能与视黄酸受体结合，包括RORα1、RORα2和RZRβ。RORα1、RORα2参与免疫调节，RZRβ参与中枢神经控制。
三、褪黑素的生物学功能
流水的生物进化，铁打的褪黑素。科学家发现，从细菌、单细胞生物、植物到动物，褪黑素几乎存在于所有生命体中，它作为细胞保护剂抵抗自由基的作用甚至可以追溯到36亿年前。
在数十亿年漫长的进化过程中，褪黑素从简单的抗氧化分子演变为复杂的睡眠回路信号调节器，肯定不简单。如果你对褪黑素的了解仅限于助眠，一定要更新一下过时的观点啦：
1、清除自由基、抗氧化
能够抗氧化的物质成千上万，但褪黑素绝对是最特别的那一个，毕竟连人类都不存在的时候它就已经在和自由基对着干了，经验还少么？
首先，褪黑素本身就是一种光谱自由基清除剂。它既亲脂（极易通过细胞膜）、又亲水（能穿过细胞液进入细胞核），各种类型的自由基都逃不过它的围剿。对毒性最强的亲水性羟自由基，褪黑素的清除能力是还原型谷胱甘肽的4倍、甘露醇的14倍；而对亲脂性自由基ROO· ，褪黑素的清除能力是维生素的2倍。
其次，褪黑素能通过代谢反应生成一系列同样具有抗氧化能力的分子，如AFMK和AMK，AMK清除某些自由基的能力甚至要高于褪黑素。通过这种自由基清除的级联反应（褪黑素→AFMK→AMK），褪黑素可以产生连续保护作用。
愚公精神学到了吗？
除了上述两项，褪黑素还有大招：与细胞膜上的MT受体结合，激活整个内源性抗氧化酶系统。包括谷胱甘肽过氧化酶、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶在内的种种重要抗氧化酶活性能被褪黑素上调，进而提高清除自由基的能力。
2、调节免疫
我们总说，免疫衰老是衰老的第一步。研究发现，褪黑素对我们重要的免疫器官，胸腺和脾脏，均有保护作用。
通过松果体-胸腺轴，褪黑素可以参与胸腺细胞的分化和发育，从而调节免疫功能。研究发现将松果体摘除或使用药物抑制褪黑素的合成将显著降低胸腺的发育，补充褪黑素后胸腺的重量逐渐恢复。
脾脏是重要的外周免疫器官，含有丰富的T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞。使用一定剂量的褪黑素注射老年小鼠，不但可使其脾指数恢复至青年水平，还能恢复各免疫细胞的活性。
也就是说，先不提补充褪黑素的事儿，其实人体分泌的褪黑素一直在“暗”中保护着我们，基于上述种种生物学功能，不少科学家也试图将其应用于疾病的治疗。说它被严重低估，是一点都不夸张：
看到这里，是不是已经想打开手机买买买了？
不过话又说回来，“帮助睡眠”的名声在前，谁会为了抗氧化、提高免疫力专门去买褪黑素呢？对真正想了解褪黑素的群体来说，咱们今天介绍的这些也不过是锦上添花的顺带作用。下一期，我们将介绍3亿失眠患者更关注的主题：外源性褪黑素与睡眠，记得关注哦~
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部分参考文献：
[1] Lerner, A. B., Case, J. D., Takahashi, Y., Lee, Y., & Mori, W.(1958). Isolation of melatonin, the pineal factor thatlightens melanocytes. Journal of the American ChemicalSociety, 80(2), 2587.
[2] Dun T , Bing X , Xinjia Z , et al. Pineal Calcification, Melatonin Production, Aging, Associated Health Consequences and Rejuvenation of the Pineal Gland[J]. Molecules, 2018, 23(2):301-.
[3] Tordjman S , Chokron S , Delorme R , et al. Melatonin: Pharmacology, Functions and Therapeutic Benefits[J]. Current Neuropharmacology, 2017, 15(3):434-443.
[4] Liu J , Clough S J , Hutchinson A J , et al. MT1 and MT2 Melatonin Receptors: A Therapeutic Perspective[J]. Annual Review of Pharmacology, 2015, 56(1):361.
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