Lancet Neurol.︱新基因！帕金森病新基因座位、因果关系及遗传风险的全基因组关联研究

　　帕金森病（Parkinson’s disease，PD) ，又称震颤麻痹（paralysis agitans /shaking palsy） ，是一种中老年人群中最常见的神经系统变性疾病之一。仅在美国就有大约100万人患有PD【1】。PD的临床特征可以概况为运动症状和非运动症状。 黑质致密部多巴胺能神经元的缺失和营养不良纹状体的投射是 PD 的主要运动症状 ，包括静止性震颤、运动缓慢、僵硬以及术后不稳定等； 而非运行症状则主要是受病理性α-syn影响而引起的其他神经系统症状 ，比如焦虑、抑郁、睡眠障碍、自主功能障碍、便秘和认知障碍等【2-3】。 在过去的十年中。全基因组关联研究（ genome-wide association study， GWAS）帮助研究者们发现了42个与PD相关的独立危险位点。在这些具有常见风险突变中，还包括与家族性帕金森病风险相关的罕见变异，如SNCA、LRRK2、GBA等【4-5】。 早期的研究试图量化有多少个遗传风险是由常见变异所引起的，这些变异可以很容易地通过商业化基因分型阵列进行估算，而且应用GWAS研究可以评估遗传风险量【5, 6】。自2011年以来， PD GWAS研究整合了基因表达和甲基化数据集，以评估PD位点的可能候选基因 。 许多 流行病学和观察性研究都曾试图评PD风险 ，包括吸烟、咖啡因或职业危害等因素在内， 但是，这些研究在确定这些因素的关联方面还存在局限性【6. 7】。近期，在一项以Identifcation of novel risk loci, causal insights, and heritable risk for Parkinson’s disease: a meta-analysis of genome-wide association studies为题在线发表在Lancet Neurology的前沿性研究中，Mike A Nalls （第一作者& 通讯作者，美国国立卫生研究院老化研究所，美国格伦·艾科国际数据技术公司） 、Cornelis Blauwendraat （共同第一作者，美国国立卫生研究院老化研究所） 、Costanza L Vallerga （共同第一作者，澳大利亚昆士兰大学分子生物科学研究所） 、Karl Heilbron （共同第一作者，美国23andMe生物科技公司） 、Sara Bandres-Ciga （共同第一作者，美国国立卫生研究院老化研究所） 、及Diana Chang（ 共同第一作者，美国基因泰克公司） 等人旨在应用最大的GWAS数据集来鉴定新的PD风险位点，进一步了解PD的病因【8】。

　　首先，Mike Nalls等人对来自欧洲祖先样本的17个PD数据集进行了meta分析，以鉴定新的疾病风险位点。这些数据集包含了所有可用的数据。其次，他们应用这些数据估计了遗传风险并建立了这种遗传可能性（heritability）的预测模型。进一步地，通过大量基因表达和甲基化资源库（methylation resources）来检测这些风险基因的功能性后果，以及这些风险因素在不同组织、细胞类型和生物通路中的富集差异性。此外，Mike Nalls等人还通过基因相关性和孟德尔随机化（Mendelian randomisation）实验研究了PD和其他表型之间的共同遗传风险基因（Fig.1）。

　　Fig.1Workow and rationale summary

　　具体地，在2017年10月1日至2018年8月9日期间，Mike Nalls等人分析了37688例、8618例英国生物库代偿病例（UK Biobank proxy-cases）（这些病例中，个体中虽然没有患PD，但是第一个亲属却患有PD）中的7800万个单核苷酸多态性，以及140万个对照组。他们在78个基因组区域内鉴定出了90个独立的全基因组显著性风险基因（genome-wide signifcant risk signals），包括在37个基因座中的38个全新的独立风险基因。这90个变异可以解释16-36%的PD遗传风险（Fig. 2, Table 1）。

　　Fig. 2Manhattan plot for signifcant variants

　　Table 1Novel loci associated with Parkinson’s disease

　　Table 2Summary of genetic predictive model performance

　　随后， 综 合孟德尔随机化实验 ， 甲基化和基因表达实验数据 ，以及 GWAS研究 ，Mike Nalls等人进一步证明，其中70相关基因用于后续的功能性研究。而且， 组织特异性表达富集分析 （Tissue-specifc expression enrichment analyses） 表明了PD基因座的脑区高度富集，单细胞数据也暗示了PD基因座的特异性神经元细胞类型（Table 2, Fig. 3）。

　　此外，研究者们发现，脑容量（颅内体积（intracranial volume）假发现率调整p值（false discovery rate-adjusted p value）为0.0035，硬膜体积（putamen volume）p值则为0.024）、吸烟情况（p=0·024）和文化程度（p=0.038）之间具有显著的遗传相关性。最后，孟德尔随机化实验表明认知能力和PD风险之间存在明显的联系（p = 8·00×10-7）（Table 2, Fig. 3）。

　　Fig. 3Predictive model

　　总的来说，尽管，Mike Nalls等人的这项研究中仍需很多后续工作，但是，他们提供了迄今为止关于PD遗传风险最全面的调查，鉴定出了多个（38个）新的PD风险位点，为这些风险因素的进一步研究提供了生物学背景，而且，数据表明，PD的相当大的遗传成分仍未确定。此外，这些来自欧洲祖先数据集的关联将需要更多不同的数据来跟踪。

　　中国生物技术网诚邀生物领域科学家在我们的平台上，发表和介绍国内外原创的科研成果。

　　注：国内为原创研究成果或评论、综述，国际为在线发表一个月内的最新成果或综述，字数500字以上，并请提供至少一张图片。投稿者，请将文章发送至weixin@im.ac.cn。

　　本公众号由中国科学院微生物研究所信息中心承办