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本期提要
1. 复发或难治性FLT3突变AML：Gilteritinib显著改善生存及缓解率；
2. Total 16研究：早期强化鞘注治疗可降低ALL患者CNS复发风险；
3. 冒烟型多发性骨髓瘤：来那度胺早期干预可延缓进展。
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复发或难治性FLT3突变AML：Gilteritinib显著改善生存及缓解率
FLT3基因突变的复发或难治性急性髓性白血病（AML）患者很少对挽救性化疗有反应，而Gilteritinib是一种口服的、有效的选择性FLT3抑制剂，在复发或难治性FLT3突变AML中具有单药活性。近日，宾夕法尼亚大学Abramson癌症中心的研究人员进行的一项3期研究对两者进行了比较，发现与挽救性化疗相比，Gilteritinib可以显著延长生存并带来更高的缓解率。研究结果发表在《新英格兰医学杂志》。 该研究共纳入371例复发或难治性FLT3基因突变AML患者，按2:1随机分至Gilteritinib组（120mg/d，n=247）或挽救性化疗组（n=124）。主要终点为总生存以及完全缓解伴血液学完全或部分恢复的患者百分比。 结果显示，Gilteritinib组的中位总生存显著长于化疗组（9.3个月 vs 5.6个月；HR-0.64，95%CI 0.49~0.83；P<0.001）。Gilteritinib组的中位无事件生存期相比化疗组也有所改善（2.8个月 vs 0.7个月；HR=0.79，95%CI 0.58~1.09）。 此外，Gilteritinib组完全缓解伴血液学完全或部分恢复的患者比例为34.0%，而化疗组为15.3%，两组差异达18.6个百分点（95%CI 9.8~27.4）；两组完全缓解率分别为21.1%和10.5%，差异为10.6个百分比（95%CI 2.8~18.4）。
图1 主要研究结果
在根据治疗持续时间进行调整的分析中，与化疗组相比，Gilteritinib组的≥3级不良事件和严重不良事件发生率更低。Gilteritinib组最常见的≥3级不良事件为发热性中性粒细胞减少症（45.9％）、贫血（40.7％）和血小板减少症（22.8％）。
02
Total 16研究：早期强化鞘注治疗可降低ALL患者CNS复发风险在当代疗法下，仍有高达10％的急性淋巴细胞白血病（ALL）儿童会复发，严重影响了患者生存。近日，来自St Jude儿童研究医院的研究人员进行的Total Therapy Study 16（简称“Total 16”）研究评估了更高剂量的聚乙二醇（PEG）化门冬酰胺酶和三联鞘注早期强化治疗能否改善全身和中枢神经系统（CNS）控制，结果发现，虽然较高剂量的PEG化门冬酰胺酶不能改善治疗结果，但在早期诱导期间进行额外的鞘注治疗似乎有助于改善高危患者的CNS控制，且不增加毒性。研究结果发表在《Journal of Clinical Oncology》。 该研究于2007~2017年连续纳入598例0~18岁的患者，接受风险指导的化疗，未进行预防性颅脑放疗。患者随机接受PEG化门冬酰胺酶3500U/m2或常规2500U/m2，表现出CNS复发风险增加相关特征的患者在诱导缓解的前两周内接受两次额外的鞘注治疗。 研究结果显示，598例患者的5年无事件生存率和总生存率分别为88.2％（95％CI 84.9％~91.5％）和94.1％（95％CI 91.7％~96.5％）。任何CNS复发（孤立或合并）的累积风险为1.5％（95％CI 0.5％~2.5％）。 较高剂量的PEG化门冬酰胺酶并不影响治疗结果。T细胞表型是任何CNS复发的唯一独立危险因素（HR=5.15；95％CI 1.3~20.6；P=0.021）。 在359例具有CNS复发风险增加相关特征的患者中，任何CNS复发的5年发生率为1.8%（95％CI 0.4％~3.3％），显著低于之前Total 15研究中具有相同特征的248例患者中的发生率（5.7%，95％CI 2.8％~8.6％）（P=0.008）。
图2 Total 15和16研究中任何CNS（A）和孤立CNS（B）复发的累计风险 在接受或未接受两次额外鞘注治疗的患者之间，诱导期间癫痫发作或感染的累积风险没有显著差异。 该研究结果表明，对于CNS复发高危患者，早期增加脑脊液中化疗药物的剂量可以改善CNS控制且不增加毒性，并且进一步支持了急性淋巴细胞白血病患儿可以安全免除预防性颅脑放疗的观点。
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冒烟型多发性骨髓瘤：来那度胺早期干预可延缓进展埃默里大学的Winship癌症研究所的一项研究发现，对于冒烟型多发性骨髓瘤（Smoldering Multiple Myeloma），与标准方案观察相比，来那度胺早期干预可显著延迟疾病进展至症状性多发性骨髓瘤以及终末器官损伤的发生。研究结果发表在《Journal of Clinical Oncology》。 这是一项随机试验，评估了来那度胺单药治疗相比观察对于中高危冒烟型多发性骨髓瘤的疗效。其中来那度胺在28天周期的第1到21天口服给药，剂量为25mg。 研究共纳入182例患者，随机分至来那度胺组（n=92）或观察组（n=90）。 中位随访35个月，来那度胺组50%（95%CI 39%~61%）对治疗有反应，观察组没有反应。 与观察组相比，来那度胺组的无进展生存显著延长（HR=0.28，95%CI 0.12~0.62；P=0.002）。 来那度胺组1年、2年、3年无进展生存率分别为98％、93％和91％，而观察组分别为89％、76％和66％。
图 3 两组患者的无进展生存率（ A ）、累积事件发生率（ B ）和总生存率（ C ）比较
研究共报告了6例死亡病例，其中来那度胺组2例，观察组4例（HR=0.46，95％CI 0.08~2.53）。来那度胺组的3/4级非血液学不良事件发生率为28%（25例）。
参考文献
[1]Gilteritinib or Chemotherapy for Relapsed or Refractory FLT3-Mutated AML. N Engl J Med. 2019 Oct 31;381(18):1728-1740. doi: 10.1056/NEJMoa1902688. [2]https://medicalxpress.com/news/2019-10-gilteritinib-superior-relapsed-refractory-flt3-mutated.html [3]Improved CNS Control of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Without Cranial Irradiation: St Jude Total Therapy Study 16. J Clin Oncol. 2019 Oct 28:JCO1901692. doi: 10.1200/JCO.19.01692. [4]https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-10/sjcr-ttt102519.php [5]Randomized Trial of Lenalidomide Versus Observation in Smoldering Multiple Myeloma. J Clin Oncol. 2019 Oct 25:JCO1901740. doi: 10.1200/JCO.19.01740.
本文首发：医学界肿瘤频道
本文作者：Sharon
责任编辑：Sharon
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