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作者丨BioTalker编辑 |黄喜欢
如何影响生命体的衰老速度呢？中华上下五千年的历史长河里各个君王不断追求的长寿，是否能被现代科学研究透彻，为我们所用呢？
哈佛医学院团队今天发表在《自然》杂志上的一项研究成果，让我们 High 到了极点。
但是，我们很快就为我们的不理智后悔了。
因为哈佛的 Bruce Yankner 教授等发现，神经元的兴奋程度是决定寿命长短的主要因素，兴奋程度高的人寿命较短，而长寿的人神经兴奋程度较低 [1] 。 （如此看来，我们似乎要为刚才的冲动付出一定的代价
）
Bruce Yankner教授 | yankner
据了解，这是科学家第一次发现神经系统活动影响人类寿命的证据。不仅如此， Yankner 教授团队还揭示了背后的分子机制：REST 基因 （这个基因的名字很有意思） 表达上调，降低神经系统兴奋性，调节胰岛素和胰岛素样生长因子 （IGF） 信号通路，促进长寿。
这个作用机制的后半段，竟与热量限制如出一辙。
作用机制图： a是线虫，b是哺乳动物 | nature
同期发表于《自然》杂志上的评论性文章，给予这个研究高度的评价 [2] 。在科学家看来，神经活动与寿命有关，那是存在于神话传说中的事情。
事实也确实如此。在中国的传统文化中，那些长生不老的神仙们，都是六根清净，没有七情六欲，还能不吃不喝的主。不过，对于几千年前的人类是如何有这种神奇的认识的，不在本文的讨论范围之内。
所以啊，我们暂且就此打住，先来看看现代的科学家是如何研究衰老与神经的。
truthseeker08
首先，衰老会影响神经系统，这虽然是常识，但是背后的分子机制还没摸清楚 [3-5] ，阿尔茨海默病等衰老相关的神经退行性疾病，就是明证。
其次，实际上已经有一些科学家观察到：神经系统的信号可以影响生命体的衰老速度 [6，7] 。例如，消除线虫体内特定的神经元，就可以改变线虫的寿命 [8-10] ；胰岛素/ IGF 信号减少带来的寿命延长，可以通过恢复特定神经元的功能消除 [11] 。
显然，神经和衰老之间是有千丝万缕的联系的，无论正反。
只不过，这背后的机制还不为人知。而且，之前的研究最多就是探索了特定神经元存在或者不存在，与线虫的寿命相关。并没有人研究神经系统的活动状态，是否会影响衰老的进程，连线虫相关的研究都没有，更别提哺乳动物，甚至是人了。
Pixabay
Yankner 团队的想法是，既然大家都对神经与衰老之间的关系感兴趣，尤其是人体内是否存在这样的关系。那就直接研究人体得了，毕竟之前已经有研究表明，大脑基因的表达变化，可以将年轻人与老年人区分开来 [12] 。
感谢时代的进步，让百岁老人越来越多；感谢技术的进步，让系统地研究大脑成为可能。
Yankner 团队找到了三个已知的大脑转录组队列研究：ROSMAP [13] ，Common Mind Consortium [14] ，和Gibbs [15] 。这三个队列里面的老年人在去世时都没有认知问题，年龄从 60 岁到 100 多岁都有。
然后他们分析比较了长寿组 （ 85 岁以上） 和非长寿组 （ 80 岁以下） 基因表达的差异。研究结果让研究人员大吃一惊：与 80 岁前去世的老年人相比， 85 岁以后去世的老年人神经兴奋相关基因表达量显著降低。
研究人员认为，这个结果暗示，长寿可能与神经兴奋性较低有关。
不同年龄段大脑基因表达差异的对比 | 网络
看到这里，很多读者应该都发现了一个问题：上面观察到的现象到底仅仅是相关性，还是有因果关系？
研究人员也在第一时间想到了这个问题，并在研究衰老的模式生物线虫中，探索了神经兴奋性与衰老之间的关系。为了保险起见，研究人员从遗传、分子和细胞的角度，在线虫身上开展研究。
结果证实：改变神经的兴奋性确实会影响寿命，抑制就延长，增强就缩短。
那么这背后的机制又是什么呢？
在线虫中的研究，干预神经元兴奋性对线虫寿命的影响 | 网络
早在 2014 年， Yankner 团队就注意到了 REST 蛋白在老年人大脑中的作用 [16] ，许多基因的表达受这个 REST 蛋白的调控，而且 REST 蛋白对大脑有保护作用。
那么，会不会是 REST 在背后操纵这一切呢？
回头一看数据，好像还真是。在那些神经兴奋相关基因表达下调的长寿人群中，都发现了 REST 基因大量表达的痕迹。而且，那些基因的表达下降确实与 REST 基因表达上升呈正相关。
为了更直观的证明这一点，他们又在小鼠体内展开了研究。比较敲除 REST 基因的小鼠和野生型小鼠大脑神经兴奋程度。结果明确无误地告诉研究人员：REST 可以全面抑制神经系统活动，并防止大脑过度兴奋。
小鼠大脑神经活跃图。上图：有 REST，下图：没有 REST | Zullo et al., 2019
在后续的研究中，研究人员发现， REST 蛋白的大量存在，会降低神经元的兴奋性，而这种降低又会激活 FOXO1 蛋白 （线虫体内是 DAF-16 ） 这个胰岛素/ IGF 信号通路下游分子的表达，最终起到了延长寿命的作用。我们都知道，热量限制的抗衰老作用，也是通过影响胰岛素/ IGF 信号通路实现的。
而且，研究人员还发现，他们的这个研究与之前的一些研究有暗合之处。例如，抗惊厥药乙琥胺和丙戊酸可以延长线虫的寿命 [19-21] 。
总之，研究人员认为，激活 REST 或者降低神经元的兴奋性可能是减缓人类衰老的一种方法。
不过，虽然神经过度兴奋会表现为肌肉抽搐、情绪波动和思想变化等，但是这个研究还不能告诉我们，个人的行为、思想和情绪是否会影响寿命。
也就是说，我们对一开始过度兴奋的担忧，可能实属多虑。
尽管如此，这也不影响科学家从人类行为的角度去探讨长寿这个问题，毕竟从分子分子机制上是可行的。
参考文献： [1].Joseph M. Zullo, Derek Drake, Liviu Aron, et al. Regulation of lifespan by neural excitation and REST[J]. Nature, 2019. DOI： https://doi.org/10.1038/s41586-019-1647-8 [2].Nektarios Tavernarakis，et al. Moderation of neural excitation promotes longevity[J]. Nature, 2019. [3].Wang P, Zhang X, Zhang J, et al. Precise tuning in platinum-nickel/nickel sulfide interface nanowires for synergistic hydrogen evolution catalysis[J]. Nature communications, 2017, 8: 14580. [4].Camandola S, Mattson M P. Brain metabolism in health, aging, and neurodegeneration[J]. The EMBO journal, 2017, 36(11): 1474-1492. [5].Mattson M P, Arumugam T V. Hallmarks of brain aging: adaptive and pathological modification by metabolic states[J]. Cell metabolism, 2018, 27(6): 1176-1199. [6].Wolkow C A, Kimura K D, Lee M S, et al. Regulation of C. elegans life-span by insulinlike signaling in the nervous system[J]. Science, 2000, 290(5489): 147-150. [7].Bishop N A, Lu T, Yankner B A. Neural mechanisms of ageing and cognitive decline[J]. Nature, 2010, 464(7288): 529. [8].Apfeld J, Kenyon C. Regulation of lifespan by sensory perception in Caenorhabditis elegans[J]. Nature, 1999, 402(6763): 804. [9].Ailion M, Inoue T, Weaver C I, et al. Neurosecretory control of aging in Caenorhabditis elegans[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1999, 96(13): 7394-7397. [10].Bishop N A, Guarente L. Two neurons mediate diet-restriction-induced longevity in C. elegans[J]. Nature, 2007, 447(7144): 545. [11].Wolkow C A, Kimura K D, Lee M S, et al. Regulation of C. elegans life-span by insulinlike signaling in the nervous system[J]. Science, 2000, 290(5489): 147-150. [12].Lu T, Pan Y, Kao S Y, et al. Gene regulation and DNA damage in the ageing human brain[J]. Nature, 2004, 429(6994): 883. [13].Mostafavi S, Gaiteri C, Sullivan S E, et al. A molecular network of the aging human brain provides insights into the pathology and cognitive decline of Alzheimer’s disease[J]. Nature neuroscience, 2018, 21(6): 811. [14].Fromer M, Roussos P, Sieberts S K, et al. Gene expression elucidates functional impact of polygenic risk for schizophrenia[J]. Nature neuroscience, 2016, 19(11): 1442. [15].Gibbs J R, van der Brug M P, Hernandez D G, et al. Abundant quantitative trait loci exist for DNA methylation and gene expression in human brain[J]. PLoS genetics, 2010, 6(5): e1000952. [16].Lu T, Aron L, Zullo J, et al. REST and stress resistance in ageing and Alzheimer’s disease[J]. Nature, 2014, 507(7493): 448. [17].Li Y, Wang W J, Cao H, et al. Genetic association of FOXO1A and FOXO3A with longevity trait in Han Chinese populations[J]. Human molecular genetics, 2009, 18(24): 4897-4904. [18].Lin K, Dorman J B, Rodan A, et al. daf-16: An HNF-3/forkhead family member that can function to double the life-span of Caenorhabditis elegans[J]. Science, 1997, 278(5341): 1319-1322. [19].Evason K, Huang C, Yamben I, et al. Anticonvulsant medications extend worm life-span[J]. science, 2005, 307(5707): 258-262. [20].Evason K, Collins J J, Huang C, et al. Valproic acid extends Caenorhabditis elegans lifespan[J]. Aging cell, 2008, 7(3): 305-317. [21].Chen X, McCue H V, Wong S Q, et al. Ethosuximide ameliorates neurodegenerative disease phenotypes by modulating DAF-16/FOXO target gene expression[J]. Molecular neurodegeneration, 2015, 10(1): 51
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