李苏教授：从临床药理特性，看卡瑞利珠单抗的独特优势

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　　自2014年问世以来，以PD-1/PD-L1单克隆抗体为代表的肿瘤免疫治疗，极大地影响了肿瘤治疗的格局，在肿瘤治疗中显示出巨大的应用潜力。在免疫治疗药物研发方面，我国紧跟国际发展步伐，近年来取得了骄人成绩。
2019年5月29日，由恒瑞医药自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗 （艾瑞卡） 获得国家药品监督管理局批准上市，用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤 （cHL） 。截至目前，除两种进口PD-1单抗外，我国已有三种自主研发的PD-1单抗获批上市。

　　那么，这些都被称为“PD-1单抗”的免疫治疗药物，它们之间有何不同之处？对于刚刚上市的卡瑞利珠单抗而言，其药理特点、疗效及安全性又有哪些独特之处？特邀中山大学肿瘤防治中心李苏教授从临床药理学角度分享其看法及观点。

　　不同PD-1单抗药理特征的异同点
李苏教授：总体而言，目前已经上市的PD-1单抗均为IgG4型抗体，其作用于T细胞表面的PD-1分子，通过阻断PD-1与PD-L1的结合，从而发挥解除“免疫刹车”的作用。但是，对于不同的PD-1单抗来说，它们与PD-1分子结合的位点不同，这可能会导致不同PD-1单抗的药效存在一定差异，例如纳武利尤单抗结合的是PD-1分子上的N端，帕博利珠单抗结合的是C’D端，而卡瑞利珠单抗结合的是C、C’及FG端。这些结合位点的不同是由厂家在研制单抗时的设计不同导致的。

　　同时，不同PD-1单抗的半数抑制浓度（IC50）及半数效应浓度（EC50）不同，这代表单抗抑制PD-1与PD-L1结合以及激活T细胞的能力存在差异。通常来说，IC50及EC50值越小，PD-1单抗与PD-1的亲和力越高，药物的抗肿瘤活性越强。

　　再有就是不同PD-1单抗的半衰期不同。我们知道，大分子单抗类药物和小分子药物在起效方式和清除方式上存在差异，对于单抗类药物来说，半衰期对给药间隔的影响较小。而过多的药物暴露会导致免疫过度激活从而带来更多的毒性，临床上需要达到的是一个疗效和毒性的平衡，在药物暴露可以有效激活T细胞产生抗肿瘤效果的前提下，较短的半衰期可能减少免疫反应的过度激活，从而减少免疫相关不良反应的发生，在发生免疫相关不良反应后也更易恢复。

　　如何评估不同PD-1单抗的优势
李苏教授：对于PD-1单抗的评价，个人认为临床试验仍然是评价药物疗效及安全性的“金标准”。除临床试验外，药物的临床前评估也是评价PD-1单抗的重要一环，例如前面提到的PD-1单抗的IC50及EC50值。

　　此外，单抗类的大分子药物在组织内的分布也是影响治疗效果的重要因素。单抗类药物需要分布至肿瘤组织中发挥治疗效果，一般来说PD-1单抗在肿瘤组织中的分布是正常组织中的3倍。不同的PD-1单抗在人体正常组织内的分布是不同的，卡瑞利珠单抗在肺、肾脏及肝脏等组织中的分布较多，与之相对应的，卡瑞利珠单抗在肺癌及肝癌中的临床试验中都观察到了良好的抗肿瘤疗效。而国外一些PD-1单抗类药物在肺组织中分布较少，其肺癌临床试验的结果往往不尽如人意。

　　除以上因素外，还有一项因素是PD-1单抗激活T细胞后细胞因子的释放。有专家学者经过研究提出PD-1单抗的抗肿瘤疗效可能与促进T细胞释放细胞因子相关，但对此学术界仍存在一定争议。从体外实验数据来看，卡瑞利珠单抗等国内PD-1单抗刺激T细胞释放细胞因子呈浓度依赖性，卡瑞利珠单抗2周给药方案达到稳态谷浓度时，其刺激T细胞释放IFNγ的浓度大于其他同类药物，表明其促进IFNγ释放的能力高于其他同类药物。细胞因子的释放是否会使PD-1单抗类药物的疗效更加显著，这也值得我们进一步探索。

　　自主创新，兼顾疗效与安全，卡瑞利珠单抗攻守兼备
李苏教授：个人认为，卡瑞利珠单抗是一种非常具有创新性的PD-1单抗。其实国内的其他几种PD-1单抗与国外的PD-1单抗还是有许多相似之处。而卡瑞利珠单抗是一种真正自主创新的原研PD-1单抗，从它的药理学特征乃至独特的不良反应谱可以得到验证。

　　在药理学特征方面，卡瑞利珠单抗的IC50值为0.7 nM，其抑制PD-1与PD-L1结合的活性约为其他同类药物的4倍。卡瑞利珠单抗的EC50值为0.38 nM，这意味着其激活T细胞的活性较强。
卡瑞利珠单抗的IC50、EC50值与帕博利珠单抗相近，明显低于其他PD-1单抗，与PD-1受体的亲和力高，同时卡瑞利珠单抗的PD-1受体占有率高，可以有效阻断PD-1/PD-L1通路，激活T细胞，促进T细胞释放IFNγ，这些药理学特征为卡瑞利珠单抗优秀的抗肿瘤效果奠定了基础。
在动物模型试验中，卡瑞利珠单抗显示出了比其他同类药物更强的抑瘤作用，在复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤、复发/转移性鼻咽癌以及晚期肝癌等不同瘤种的临床试验中，卡瑞利珠单抗均显示出了显著的疗效。

　　在安全性方面，卡瑞利珠单抗整体的免疫相关不良反应发生率低。在参与卡瑞利珠单抗临床试验的900多例患者中，除了反应性皮肤毛细血管增生症 （RCCEP） 以外，其他免疫相关不良反应的发生率都有低于同类产品的趋势。这可能与卡瑞利珠单抗的半衰期短有关。卡瑞利珠单抗的半衰期为5.5天，可能降低了发生免疫反应过度激活的风险，若患者一旦出现不良反应也更易恢复。
刚才提到的RCCEP是一种在卡瑞利珠单抗单药治疗的患者中较为常见的免疫相关皮肤不良反应，而在其他PD-1单抗中罕见。有学者通过研究证实RCCEP是仅见于体表的毛细血管增生性病变，与皮肤血管瘤具有明显区别，这一不良反应多为轻度，3级以上的发生率仅0.6%。
同时，卡瑞利珠单抗在人体内的PD-1受体占有率高，单次注射后在约1个月的时间内PD-1受体占有率可以保持在95%以上，持续阻断PD-1/PD-L1通路，发挥持久的抗肿瘤效果。
而且卡瑞利珠单抗的EC50值较低，2周给药方案的稳态谷浓度是EC50值的500多倍，在用药周期内足以持续激活T细胞。也就是说，卡瑞利珠单抗较好地维持了疗效和毒性的平衡，在保证疗效的同时，不良反应更少，为患者带来更长的生存时间和更好的生存质量。

　　专家简介

　　李苏教授

　　李苏教授，中山大学肿瘤防治中心临床试验中心I期实验室主任、中国抗癌协会抗癌药物专业委员会委员、广东省抗癌药物规范化用药委员会副主任委员、广东省临床药理专业委员会常委、广东省药物检测委员会常委、国家临床试验检查员。承担国家1类新药30多项，主持1项国家自然科学基金及5项省级基金、1项十三五重大新药创新制分课题，发表文章50多篇。开发抗癌药物检测包括紫杉醇、多西他赛、吉非替尼、拉帕替尼、甲氨蝶呤、5氟尿嘧啶等。