盒水母 （Box Jellyfish），是一种最致命的水母，篮球般大小的致命，有60根左右长触角，最长约3米每根触角有足够杀死50个人的毒素，接触后几分钟时间即可致死。它们生活在澳大利亚，菲律宾，以及其他很多热带海域中。从1884年起，至少有5567条人命死于这种动物。
盒水母，美丽外表下隐藏着致命毒素
2019年4月30日， Nature Communications 杂志在线发表了一项来自 澳大利亚悉尼大学 的研究论文。
该研究使用 全基因组CRISPR筛选 技术，确定了盒水母毒液引发细胞死亡的机制中涉及的必需基因和细胞途径，并发现了能够抑制毒性作用的 新型解毒剂 。 可在接触后长达15分钟后仍能起作用。
最重要的是，这些结果表明了 全基因组CRISPR筛选的强大能力，可以研究毒液的作用机制并快速发现鉴定新解药。
盒水母是世界上毒性最强的动物之一，与盒水母触角接触会触发刺细胞的爆炸性释放，从而将强效快速的毒液释放到受害者或猎物中，可能会危及生命，但大多数情况下接触者会遭受 极度疼痛和局部组织破坏 。
盒水母的毒液是生物活性蛋白质混合物，其可引起溶血活性、细胞毒性、膜孔形成，进而引起心脏衰竭和死亡。但毒液的具体作用机制目前仍不清楚，因此也没有有效的解毒方法。
CRISPR/Cas9系统已被证明对哺乳动物细胞中的基因组规模的功能确实筛选非常高效，该方法特别适用于鉴定药物或毒素引发细胞死亡所需的基因，并且已被用于表征癌症药物、细菌毒素、病毒感染等引起的细胞死亡。
盒水母毒液通过 程序性坏死 （necroptosis）和 凋亡 （apoptosis）来诱导细胞死亡。
为了进一步研究盒水母毒液细胞毒性的机制，研究人员进行了全基因组规模的CRISPR敲除（GeCKO）筛选。使用了 张锋 团队开发的GeCKO v2文库，该文库靶向19050个人类基因，具有123411个sgRNA序列，然后用致死浓度的毒液筛选这些敲除细胞池14天。实验结果发现了多个候选基因。
进一步实验表明，盒水母毒液通过 ATP2B1 以钙非依赖性机制诱导细胞死亡。
进一步研究表明， 胆固醇对于盒水母毒液诱导的细胞死亡至关重要 。研究人员使用CRISPR基因编辑技术构建了几个胆固醇生物合成途径中重要基因的敲除细胞系，敲除 SCAP 、 MBTPS1 或 MBTPS2 的细胞系，对盒水母毒液的抗性增加。
为了独立地确定胆固醇在盒水母毒液作用中的重要性，研究人员使用了药理学方法。使用MβCD或HPβCD从细胞膜中消耗胆固醇。
正如预期，用MβCD或HPβCD处理的细胞表现出对盒水母毒液细胞毒性的抗性增强，而且这些化合物也抑制了毒素引起的红细胞溶血。
接下来，研究人员评估了这些化合物的治疗潜力，实验结果表明，这些药物即使在毒液暴露后15分钟内加入也能抑制细胞死亡。
HPβCD是一种耐受性良好的化合物，而且已经被批准用于治疗 尼曼-匹克病 （一种先天性糖脂代谢性疾病），研究人员使用HPβCD进行小鼠体内实验。
实验结果表明，注射水母毒液会导致小鼠组织的迅速坏死，但HPβCD具有阻断组织死亡的强效能力。
总的来说，这项研究通过全基因组CRISPR筛选，确定了盒水母毒液引发细胞死亡的机制中涉及的必需基因和细胞途径，并发现了能够抑制毒性作用的新型毒液解毒剂。
参考内容：
https://www.nature.com/articles/s41467-019-09681-1
本文由 生物世界 原创发布
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