Nature Chemistry：化学求索之路——化学的未来与挑战（二）

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导读

近日，为了纪念《自然 化学》杂志（Nature Chemistry）创刊十周年，编委们以“化学求索之路”（Charting a course for chemistry）为题发表了纪念创刊十周年的专题（Feature）论文。邀请了全球50余位不同化学领域的知名化学家共同撰文告诉我们，与他们主要研究领域的发展相关的最令人兴奋、最有趣或最具有挑战性的方面，他们谈到了化学安全、谈到了人工智能、谈到了精准合成、谈到了生命合成……这些化学大咖有我们熟知的中国化学家如任咏华院士、杨学明院士、游书力研究员、李昂研究员、陈鹏教授等，让我们一起欣赏这些大咖们为我们描绘的化学蓝图，一起聆听他们都说了什么。doi:10.1038/s41557-019-0236-7

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化学的未来与挑战（二）——合成化学

合成化学是化学中的重中之重，活性天然产物、药物分子、材料分子和农用化学品等都离不开化学合成，那么，未来化学的发展对于合成方式和合成效率又有什么要求呢？

普渡大学Suzanne Bart教授：研究Ac系的化学家处于合成无机化学的最前沿，并且每天都在突破着元素周期表的界限。5f元素提供的令人惊讶的反应产物不断挑战Ac系科学家开放思想并创造性地思考化学行为。设备和计算技术的最新进展减轻了处理放射性物质的难度，为进一步探索这一研究领域开辟了新天地。作为化学团体的一部分，通过无机合成帮助建立基本化学性质并揭示这些元素的基本反应性是一项令人兴奋的工作。

韩国科学技术高等研究院Sukbok Chang教授：合成化学中最令人兴奋的研究课题之一是获得对基本反应机制更好的理解，从而开发使动力学和热力学上不利的转化能够发生的催化体系。特别是，从易于得到的原料-如简单烃类的直接C-H键官能化，来获得增值的化合物。一种直接的方法是使用C-H键活化策略和环境友好的氧化方法对烃类的脱氢交叉偶联。通过设计催化剂体系可以调控反应性和选择性，该催化剂体系可以避免对原料的预官能团化，并且还可以避免有害的副产物。

加拿大女王大学Cathleen Crudden教授：将分子水平合成方法和分析技术应用于材料化学是非常苛刻的，但也非常有趣。我们正在通过使用N-杂环卡宾（NHC）作为金属超级原子团簇的配体来解决这一挑战。卡宾的优点是金属-碳键为NMR分析提供了漂亮的手柄，可以直接表征配体-纳米团簇键。NHC的简洁分子化学特性能够为纳米团簇合成开发合理的合成路线，我们希望这些途径能广泛适用于各种纳米材料。

普林斯顿大学Abigail G. Doyle教授：化学反应和分子结构处于复杂的高维空间中。合成化学家在这一领域有着广泛的知识和直觉，然而化学反应的发现和优化仍然消耗了大量的时间和物质资源，而对数据的利用却是有限的。机器学习和化学之间的联系工具的发明将加强当前的实践，加快分子发现的步伐，这对于许多社会关注的突出问题至关重要。要取得进展，就需要一批不同领域的科学家和工程师发明新的数据收集和管理、描述化学空间，以及针对化学问题的预测和可解释算法的新方法。

上海交通大学樊春海教授：一个令人激动的学科前沿是理解人工设计的核酸结构如何在活细胞和动物体内组装并发挥作用。创造新的工具来控制活细胞内的天然和人工核酸分子的组装过程，将有可能为核酸化学领域带来革命性的变化，从而推动纳米诊疗和精准医学的发展。更长远考虑的话，另一个大有可为的研究方向是探索和发展具有人工智能的DNA或RNA机器人，并在动物和人体内工作。（参考来源：上海交通大学化学院）

上海交通大学冯新亮教授：合成化学的一个主要目标是开发有助于应对当前社会挑战的新材料，从而更多地使用可持续能源、智能制造或健康信息学。长期以来，可用于传输电子、自旋、离子和光子且具有神秘物理或化学性质的新型凝聚态物质一直是化学合成的目标。合成这些新物质需要开发新的合成方法和策略。开发过程本身就需要创造性思维，才可在原子和分子水平上设计并可控合成出具有特殊结构和可定制性能的理想材料。（参考来源：上海交通大学化学院）

中国科学院上海有机所李昂研究员：在天然产物合成领域，借助计算机设计合成路线可能会成为一个越来越有吸引力的方向。与相对“扁平”的药物相比，立体化学复杂的天然产物仍然是计算方法的挑战性目标。基于对生物合成网络的系统分析以发现未被充分认识的反向合成的策略可以显著改善计算机设计路线的实用性和普适性。此外，负责天然产物生物合成中酶促反应（或反应级联）的基因簇可能是计算机的有利工具，有可能使化学和酶结合途径线在不久的将来更加普遍。

奥地利维也纳大学Nuno Maulide教授：有机合成中令人兴奋的机会当然包括开发专门的方法来操纵有机化合物中的C-H键，同时也发现了对大量人工化合物和生物质进行“解构”的新反应。的确，有机化学领域无疑已经对C-C键形成反应产生了兴趣，但同样强大的C-C键裂解过程的研究却相对滞后。将精细的化学过程扩展到智能材料和适应性有机分子领域也可能是一项改变游戏规则的努力。

加州大学伯克利分校Richmond Sarpong教授：有机合成是改善我们生活的大量医药、材料和农用化工工业的基础。在21世纪，我们的目标不仅是掌握操纵有机分子外围的能力，而且要精确地打破和改革有机化合物的碳-碳键结构，即所谓的“C-C活化”。另一个令人兴奋的方向-信息和计算机技术的进步，以及机器学习和数据科学等许多不同领域的交叉-是利用计算机加速发现制备复杂分子的稳健路径(策略)。真正实用的计算机辅助合成是非常有前景的！

密西根大学Corinna Schindler教授：Lewis酸催化羰基-烯烃复分解反应是近年来发展起来的碳-碳键形成新方法。这些转变最令人兴奋的方面是它们有望作为替代战略，使羰基烯烃化和生产功能化烯烃。然而，为了大大拓宽催化羰基-烯烃复分解的底物范围，必须要有新的、更强大的Lewis酸。因此，开发新的催化体系，有效地激活目前没有反应的底物，扩大我们能够创造的产物范围，将是这一领域未来研究中最有趣和最有价值的方面。

西班牙马德里自治大学Mariola Tortosa教授：利用被认为是惰性的官能团开发催化转化是一项持续的挑战。C-C键活化的方法仍处于起步阶段，这一领域的进展改变了科学家对设计新分子的思考方式。需要选择性催化剂来扩展用于高度衍生化合物的后期官能化的工具箱，并且该领域的研究将对加速药物发现过程产生深远的影响。生物聚合物的选择性修饰是另一个令人兴奋的前沿领域，生物偶联新方法的设计是合成化学家最具挑战性的机会之一。

美国西北大学Emily Weiss教授：我相信，激发态（非热）化学有望成为合成化学的主要力量。通过使反应分子脱离电子平衡，或者通过创建新的系统-环境相互作用以使整个系统脱离热力学平衡，都将使得光化学和光催化反应的反应性和选择性很快变得可控。这种干涉可以通过将系统耦合到谐振腔以产生新的极化电位表面，或者对机械或化学响应于反应的材料来实现，使得反馈回路放大催化作用。这些类型的策略更接近天然酶的功能。

威斯康星麦迪逊分校Tehshik Yoon教授：对映选择性反应需要一些手性信息来源。在实践中，这是由手性化学试剂提供的，但长期以来化学家们一直假设手性物理力也可能影响反应的立体化学。圆偏振光（CPL）是一种固有的手性物理力-由各种天文现象自然发射-并且它已被提出作为益生元同手性的潜在起源。到目前为止，CPL的唯一成功案例是原理验证实验，选择性很低。然而，该问题的一般解决方案可以深刻地影响立体选择性合成，并且对生命起源提供见解。

中国科学院上海有机所游书力研究员：精准合成无疑是合成化学的首要目标。化学家应该考虑如何最大限度地利用大宗化学原料，包括化石资源和生物质，以提高催化化学转化过程中的效率和选择性，并提高最终产品的多样性。就个人而言，我期待看到惰性化学键和惰性化学体系的高效和选择性转化取得进一步发展，以及高级理论计算和人工智能的实施将如何从根本上改变有机化学。

化学的未来与挑战（三）——材料和超分子化学

随着化学合成技术的不断发展，化学家们也合成了更多的具有优异性能的材料，材料科学和超分子的未来和挑战又在哪里呢？

印度科学与教育研究所Rahul Banerjee教授：下一代多孔性结晶聚合物或共价有机框架材料应该克服现有的动态共价化学(DCC)的局限性。因为各个有机单元的化学性质以及它们之间的连接方式各不相同，共价键的多样性使材料具有迷人的特性。一旦我们将多孔性结晶聚合物的合成推进到DCC的边界以外，这些材料将带来结构的多样性，同时获得令人兴奋的新特性，这将为聚合物工业提供研究这些材料用于商业应用的新机会。另一个有趣的进展可能是设计灵活和反应灵敏的晶体共价网络。

日本京都大学Shuhei Furukawa教授：金属有机框架材料（MOF）中一个令人兴奋的前沿研究方向是它们在机械应力作用下，其可重构的微孔结构。我们现在才刚刚开始了解MOF灵活性的机制，并设计具有多井势能图的材料。进一步了解如何将宏观力转化为分层结构中的分子运动将有助于微孔率的调整，而实现这种“机械气孔”的关键是调和远程协同性和局部结构自由度。我认为，控制框架中的缺陷和无序以及制造诸如凝胶等软物质的最新研究将导致这种进步。

印度科学研究协会Suhrit Ghosh教授：超分子聚合物虽然内部有序，但也缺乏宏观的结构规律性。最新报道表明，暂时捕获处于休眠状态的单体，使用合适的引发剂能够在受控的超分子链增长聚合中获得新的可能性。最近，有可能合成具有非常低的分散性和可预测的聚合度的超分子聚合物。与共价嵌段共聚物类似，现在可以实现顺序可控的多个结构单元的超分子共聚。这一基本进展为在不同尺度上实现具有结构精度的复杂分子组装开辟了新的机会，例如生物系统中普遍存在的组装。

的里雅斯特大学Silvia Marchesan教授：手性已经吸引了化学家近两个世纪，并且在从亚原子到银河系的尺度上带来了意想不到的奇迹。同质性在自然界中起着重要的作用，但异质组装在构建功能性宏观网络中的重要性和潜在效用不容低估。渴望模仿自然的优雅复杂性的超分子系统也必须是可持续的。在相关研究中，一个巨大的挑战是破解自然的设计规则，使我们能够将信息编码到异构的构建模块中，以便它们能够自组装成具有特定功能的层次结构和动态结构，就像我们所知道的自然组装生命的组成部分一样。

哈佛大学德克利夫高级研究所Pane Naumov教授：分子晶体是一类独特的材料，它结合了各向异性性质固有的结构控制；与中间相材料相比，分子晶体具有快速的能量传递、机械顺性和柔性。大量的报道描述了它们的结构，但还有一个挥之不去的问题-它们到底有多适用？答案在于设计和优化的工程原理中，这是一种合成化学家难以理解的语言。本研究的重点必须从结构转向性能，再到功能，除非建立性能指标，否则分子晶体的独特性质将停留在炒作和承诺之间。

西班牙巴塞罗那材料学会Rosa Palacin教授: 目前电池研究的前景非常令人兴奋，因为主要的研究方向是由与运输、电气化和可再生能源整合相关的应用驱动的。主要目标是通过使用金属阳极提高电池寿命和提高能量密度，这两者都需要电化学、材料科学和工程方面的技能。机器学习和人工智能最近已经成为有望获得颠覆性发现的途径。最后，但同样重要的是，可持续性至关重要：必须避免使用危险材料，应促进回收利用，并强制使用二氧化碳排放量较低的制造工艺。

麻省理工学院杨少红（Yang Shao-Horn）教授：一个令人兴奋的前沿领域将是利用超分子化学来连接生物催化和多相催化，以满足人们对水、氮或二氧化碳还原生产化学品和燃料的需求和可持续生产的要求。为了发展基础知识和促进应用，需要利用实验和计算两种方法设计三维催化中心，从而脱离传统的二维催化剂，并根据“生物水”的知识控制催化中心附近的水结构。超越传统的学科界限，开发新的原位和时间分辨研究的新技术也是这一领域发展的核心，将使结构与功能联系起来，加强催化剂的设计。

新加坡纳米生物实验室Jackie Y. Ying教授：化学将对新生物材料的应用产生越来越广泛的影响，尤其是随着更复杂的系统变得可用和实用。特别是，在生物相容性纳米载体的设计和合成中需要研究突破，其能够控制递送药物和疫苗-优选以口服方式-以及免疫疗法的靶向递送。为控制人类、动物、植物和环境中的传染病，迫切需要能够绕过抗药性的有机和无机材料形式的新型抗菌剂。

巴西帕拉那联邦大学Aldo J. G. Zarbin教授：全球对能源的需求日益增加，在开发具有成本效益的材料方面开辟了令人兴奋的前沿领域，这些材料可以提高可持续能源技术的效率而不损害环境。寻找新的结构、新的合成途径和新的加工技术将材料结合到诸如薄膜之类的器件中，将随着时间的推移而变得至关重要。此外，了解新材料的潜力，例如，纳米碳、二维材料、钙钛矿、金属和半导体纳米粒子和纳米复合材料，用于有效的太阳能光伏转换、从水电解制氢、高容量电池和超级电容器以及水环境操作装置仍然是巨大的挑战。

香港城市大学张华教授：纳米材料由于其优异的特性，在光学、电学、磁学、传感器、催化、清洁能源和生物医学等领域有着广泛的应用前景。以控制复合材料的形成以及材料的尺寸、表面、形貌和结构为主要依据的各种纳米材料的制备方法已日趋成熟。另一条路线（也是我们团队竭力完善中的一条路线）即晶相工程路线：探索发现已有材料新晶相，特别是亚稳态或新的无序非晶结构，进而探索该类材料的大规模可控合成，并研究其基于新相的理化性质与其工业应用。

化学的未来与挑战（四）——生命科学

化学与生命科学密切相关，化学的发展也必将深刻影响着生命科学领域。

剑桥大学Shankar Balasubramanian教授：现在可以快速确定人类基因组的DNA初级序列，使DNA测序能够在更大的范围内进行。下一个十年将更充分地了解，这些基因信息在何种情况下，可以解释我们是谁，或帮助改善疾病的治疗。在更多的分子水平上，DNA的结构和共价化学在生命系统中是动态的。了解DNA是如何发生的，为什么发生，以及何时发生这种变化，这将揭示出分子机制-除了沃森-克里克碱基配对，DNA还可以储存和传递指令。毕竟大自然“探索”DNA纳米科学的时间比我们实验室里探索的时间要长得多。

北京大学陈鹏教授：一种类似DNA和RNA分子聚合酶链式反应的蛋白质扩增方法将开辟许多令人兴奋的前沿，包括从单分子蛋白质测序到单细胞蛋白质组学。然而，蛋白质更复杂的性质，尤其是20个不同氨基酸侧链的性质，是实现这一梦想面临的巨大挑战。然而，一组高效的、正交的化学反应或酶反应的发展能够选择性地将不同类型的氨基酸转化为可放大和可分辨的信号，并结合创新的数据处理方法，最终可能产生一种突破性的技术，将蛋白质转化为可扩增的分子。

荷兰特温特大学Nathalie Katsonis教授：我研究领域最激动人心的挑战是分子运动规则的解开，因为它们将帮助我们使无生命物质运动起来。我们仍然不知道非生物化学如何能够转变为生命必不可少的定向运动，但我强烈地感觉到我研究的人造分子机器将提供答案。在这个过程中，我期待着无与伦比的人造分子机器，他们能够协同工作，并使用反馈回路和非线性响应在自适应物质中产生运动。最终，这种化学反应可能会产生运动的原始细胞，从而进化出集体和有目的的行为。

瑞典隆德大学Sara Snogerup Linse教授：分子自组装是形成生物膜、细胞器和多聚蛋白质等生物结构的一个基本过程。蛋白质和多肽的自组装也参与了几种毁灭性的人类疾病，尽管在许多情况下，组装过程与病理之间的确切联系仍有待发现。这些聚集是一个原因，还是一个结果，还是一个促成因素？我们能根据物理化学原理使用调制器来控制组装和解组装吗？我们能否向大自然学习并制造出性能可调控的可转换自组装材料？为了回答这些问题，我们需要阐明区分有益和致病组装体的化学特征。

密西根大学Alison R. H. Narayan教授: 随着可利用的天然蛋白质序列数量的指数增长和蛋白质工程能力的提高，生物催化的潜力是空前的。生物催化在未来十年对合成化学的影响局限于化学家在自然催化平台上的创造性，以及将酶放入我们反应瓶中的意愿。了解这些系统中控制催化和选择性的机制，将使许多新的反应流成为可能，并为传统方法所不能满足的挑战提供解决方案。

南非罗得斯大学Tebello Nyokong教授：微生物对药物的抗药性以及持续的空气和水污染构成了重大的科学挑战。作为光催化剂的新型“智能杂化”材料在这些关键领域提供了令人兴奋的前景。这些杂化材料在不同的部件中结合了不同的理想性能，但它们共同作用形成了一个独特的多功能结构。可持续和绿色的光催化剂是一种明智的方法，因为它们在水处理过程中不会释放任何额外的污染物，而微生物对它们产生抗药性的可能性很低。这一领域的进展将取决于杂化材料的发展，这种材料既能降解污染物，又能消除病原体。

麻省理工学院Gabriela S. Schlau-Cohen教授: 眼见为实。众所周知，膜蛋白可以管理生命各个领域的信息和物质的流动，但这一非凡成就背后的原因仍不清楚。在分子水平的操作和测量方面的进展使我们在空间和时间上对这些蛋白质的看法更加敏锐。控制它们的化学和能量特性的动态-甚至可能是实时的-是下一个前沿领域，在该领域，在人类健康和农业方面有可能采用新技术，同时对这些重要和无处不在的分子有着基本的理解。

加拿大麦吉尔大学Hanadi Sleiman教授: 核酸作为治疗手段、诊断工具和纳米结构，有望改变医学和材料科学的面貌。这一领域的两个挑战是细胞传递和大规模合成。随着去年批准的第一个siRNA治疗，以及第一个中等规模的合成现在已经实现，我们正在取得卓越的进展。但是，要理解核酸材料与生物环境之间的界面，还有很长的路要走。当我们中的许多人梦想将DNA的前所未有的可编程性应用于光学、电子、磁或刺激响应材料时，实现这一梦想需要可规模化的合成和稳定的DNA结构。

英国MRC分子生物学实验室John Sutherland教授：在过去的十年中，系统化学方法加速了对现存生物学的氨基酸、核苷酸和脂质模构建块的益生元合理途径的发现，除此之外，还没有更多的别的进展，这让我们拒绝相信化学选择具有自然选择能力的观点。通过提炼这些合成所依据的常见化学反应所提出的粗糙地球化学设想，反过来应该简化化学过程。我们现在寻求脂质囊泡中RNA和肽的协同，复制组装过程。我们还必须考虑能量耗散如何使这种系统保持在非平衡状态以及如何引发这些过程。

英国谢菲尔德大学Annette Taylor教授：在细胞中发生的反应仍然是生产复杂化学物质的最有效手段，系统和合成生物学的进步已经使得这些细胞过程显著控制。另一种方法受到创造人工生命目标的启发，涉及相互作用化学物质网络的划分。在我们能够以与生物学相同程度的稳健性控制这些混合物之前，系统化学还有很长的路要走，然而，随着我们越来越擅长设计生物激发反应网络，未来可能会从微生物转变为合成细胞工厂。

加州大学圣地亚哥分校Akif Tezcan教授：蛋白质是构建复杂的生物化学机器和动态材料的最终构建模块，其中nm到mm尺度，使无生命的变为有生命的。分子设计的一个重要前沿将是在如此长的尺度上规划蛋白质构建块的自组装能力，以及它们以时间和空间控制的方式与其他形式的生物或非生物物质可预见地相互作用、组织和重组的能力。沿着这些方向，另一个令人兴奋的研究途径将是设计和发展合成蛋白质或蛋白质组装，其可以比现代生物利用更多的周期表中元素。

荷兰拉德堡德大学（奈梅亨大学）Daniela Wilson教授：在开发复杂生命的分子系统中，一个巨大的挑战是理解和设计自动化系统，这些系统既可以通过采集不同的能量来源，又能感知、交流、互动和响应来自其环境的信号，并适应其变化。这些仿生活动系统最终能够响应于来自其复杂的生物环境的线索来控制它们的运动、方向性、速度和行为。这些特性可能改变生物医学领域中的游戏规则，目前生物医学领域仅依赖于被动的高剂量药物输送系统。

撰稿：诗路化语

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