《美国行动》是一部传记片，取材于美国大毒枭巴里·希尔的真实经历。身兼飞行员、毒枭、CIA卧底三重身份。巴里原本是一名环球航空公司的飞行员，他利用职务之便从事走私活动，CIA探员谢弗因此握住了巴里的把柄，巴里·希尔成为CIA的空中摄影师，到中美洲航拍当地武装部队的部署情况。
除此之外，他还帮助巴拿马的独裁者和美国人之间传送情报。然而巴里可以说是一步错，步步错。由于长期飞行中美洲，居然被大名鼎鼎的美洲毒枭看中，要巴里·希尔帮他们走私毒品回美国。因为巴里·希尔熟悉这条航线，且飞机来自CIA，有官方给他提供安全“航线”，他的走私行动如入无人之境。整个过程行云流水、天衣无缝。
巴里在走私的时候都侥幸得手，却不幸在事后被捕，不仅被关进监狱，还被打掉了牙齿。谢弗保释了巴里，让他死心塌地地为CIA工作。CIA给巴里提供了新的住处和机场。当时，美国想打击尼加拉瓜的桑蒂诺解放阵线，于是派巴里去给尼加拉瓜的反抗军送武器。
然而，反抗军对战争根本不感兴趣。谢弗还派巴里开飞机将尼加拉瓜反抗军偷渡过来，想建造一个训练营。讽刺的是，最终谢弗不得不接受反抗军不想打仗的事实，又把他们送回了家。
而这一期间，麦德林集团又介绍了新的生意给巴里。他们的流程是巴里带着武器出发，直接飞到哥伦比亚和麦德林集团换毒品，然后把毒品带到尼加拉瓜，一部分由巴里通过飞机运到美国，另一部分则由尼加拉瓜反抗军通过轮船运到迈阿密。就这样，巴里的事业蒸蒸日上，财源广进。他贩毒、走私军火，甚至建造了一支空军。他单枪匹马开拓出从美洲丛林腹地空运毒品到美国境内的“新航线”，建立起令人难以想象的空中走私帝国。
一个破落的小镇，因为巴里·希尔的存在顿时变得富裕，巴里·希尔几乎买了下了从机场到他家的所有地皮。当地银行为他单独建立的金库。巴里·希尔为了洗钱，开了无数家空头企业，连扫地僧都能当上他公司的老板。可洗钱的速度远远抵消不了他赚钱的速度。他家的后院，每一寸土地下面都埋着一袋子美金。家里每一个盒子里都是现金，上百磅的黄金他只能放在家里。
以至于她的妻子在院子里能挖到钱，家里随处都能找到钱。他的小舅子随便在飞机库打开一个盒子，就能用里面的钱买辆车。巴里现在面临的问题是，他的钱太多了，他不知道该放在哪儿。
巴里身为一名大毒枭，每天与情报、枪支、毒品、洗钱种种犯罪行为打交道，自然遭到缉毒局、烟草火器与爆炸物管理局、FBI的联合通缉，这意味着，他有再多钱也救不了他了。然而，巴里自己都没想到，他能够再次逍遥法外，而这次使他获救的并非金钱。
军方发现他的确是个人才，还有很大的利用价值，于是派他去当卧底，取得桑蒂诺解放阵线和麦德林集团的贩毒证据，企图扳倒大毒枭埃斯科瓦尔。巴里像以往那样再次和麦德林集团进行毒品交易，却暗中在飞机上装了摄像头，把一切证据都拍了下来。
以至于美国DEA直呼巴里是个天才。然而剧情再次反转，美国尚未抓获麦德林集团的时候，巴里·希尔失去利用价值后，政府选择了流放他，让他自生自灭，所有罪名都被洗干净，因为他的罪名的背后主谋不愿被牵连，也不能被牵连，这些照片就已经泄漏，巴里又陷入了麦德林集团的追杀。
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