JACS：上海有机所胡金波课题组破解芳烃的直接二氟甲基化

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导读

近日，中科院上海有机所胡金波课题组首次开发了铁催化下氟烷基吡啶砜试剂对芳基锌的直接二氟甲基化反应，相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI:10.1021/jacs.7b11976）

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图1：文章截图 来源：J. Am. Chem. Soc.

近年来，人们已逐渐认识到引入氟原子可显著改善有机分子的生物学特性，含氟分子通常具有卓越的亲脂性、生物利用度和代谢稳定性（与它们的非氟化对应物相比），因此，含氟分子在药物、农药和生命科学领域具有巨大潜力。由于生物系统中氢键的广泛存在及其在实现各种生理功能中的不可或缺的作用，在药物化学中，使用二氟甲基（-CF2H）作为生物活性分子中羟基的结构模拟物也引起了相当大的关注。

然而，在芳烃上引入二氟甲基的传统方法通常反应条件苛刻，并且官能团兼容性较差。近来，过渡金属介导的二氟甲基化反应被证明是直接二氟甲基化的可行的办法。大部分已报道的反应都是卤代芳烃与Me3SiCF2H(二氟甲基三甲基硅烷)或各种二氟甲基金属试剂（LnMCF2H, M = Zn and Ag）。此外，钯催化的芳基硼酸与二氟卡宾也是得到二氟甲基化芳烃的有效手段。

图2：过渡金属催化的芳烃二氟甲基化反应 来源：J. Am. Chem. Soc.

胡金波课题组首次报道了在铁催化下，通过2-PySO2CF2H (二氟甲基2-吡啶砜)的C-S键选择性裂解进而与芳基锌发生交叉偶联实现芳烃的二氟甲基化。

图3：Hu’s Work 来源：J. Am. Chem. Soc.

首先，作者使用苯基溴化镁作为基准底物，环戊基甲基醚为溶剂，-40℃下反应8小时，结果如下：

图4：条件筛选1 来源：J. Am. Chem. Soc.

很快作者发现以Fe(acac)3（乙酰丙酮铁）为催化剂，TMEDA（N，N，N'，N'-四甲基 - 乙烷-1,2-二胺）为配体，可以实现苯基溴化镁的二氟甲基化，得到了痕量产物2a(entry 1),且Fe(acac)3是至关重要的(entry 2)，在-40 °C下向2-PySO2CF2H的溶液中缓慢滴加苯基溴化镁得到了25%的产率（entry 3），换用其他铁盐和配体产率都有所降低（entry 6-9）。尽管使用anisole（苯甲醚）作为溶剂和将配体减少到亚化学计量（0.4 eq.），2a产率上升到了44%，进一步的提升却未能实现。由于格氏试剂的高反应活性，作者观察到即便不添加铁催化剂，2-PySO2CF2H也会因格氏试剂的进攻而消耗，这也正是整个反应产率偏低的原因，随后，作者将注意力移向了较之格氏试剂相对温和的锌试剂。

经过作者的验证，使用Ph2Zn(二苯基锌)在该条件下确实得到了更好的产率。

图5：条件筛选2 来源：J. Am. Chem. Soc.

作者发现改变TMEDA的量对反应效能有着显著的影响（entry 1-5），由于TMEDA对铁物质和锌试剂的配位，故可能需要过量的TMEDA（2.0 eq.）。另外，反应时间可以缩短到2 h且不会减少产物2a的生成（entry 6）。在最优条件下，使用20% mmol的Fe(acac)3和2.0 eq.的TMEDA以95%的产率得到了预期产物2a。

为了验证铁催化二氟甲基化方案的底物适用性，作者在最优条件下扩展了一系列芳基锌化合物：

图6：底物扩展 来源：J. Am. Chem. Soc.

作者发现邻位取代的芳基锌试剂产率偏低（2a，2d），而间位和对位取代的芳基锌则给出了极好的产率（2b-2c，2f-2i）。他们还发现电中性（2e-2h）,富电子（2j-2n），缺电子（2n-2s）的芳基锌试剂在此条件下都有良好的适用性。1，3丙二醇的缩醛底物也成功地被二氟甲基化并得到了良好产率的2t。另外，含有C=C共轭结构的芳基锌（2u）也得到了很好的产率。该交叉偶联反应也可与带有一系列杂环的芳基锌试剂平稳地进行，例如吡啶（2v-2w），吗啉（2x），苯并呋喃（2y），噻吩（2z），咔唑（2aa），吲哚（2ab）。此外，该方案也可用于L-薄荷醇衍生物的二氟甲基化（2ac）。

为了深入地探索反应机理，作者实施了自由基抑制实验，实验显示加入TEMPO（2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物）和BQ（1,4-苯醌），反应被完全抑制。另外，加入1,4-dinitrobenzene（1,4-二硝基苯，一种SET（单电子转移）抑制剂），反应同样被抑制，这表明反应中涉及SET过程和自由基中间体。

图7：自由基抑制和SET抑制实验 来源：J. Am. Chem. Soc.

以1b进行自由基关环实验，得到环化产物3b，产率为47%，再次证明反应中存在自由基中间体。

图8：自由基关环实验 来源：J. Am. Chem. Soc.

2a与2-PySO2CF2D生成氘代二氟甲基苯2a’，没有发生氘扰乱，这表明涉及质子化和消除亚磺酸盐的二氟卡宾机制是不可能的。

图9：自由基关环实验 来源：J. Am. Chem. Soc.

作者根据以往的探索以及上述实验结果，提出了以下可能的反应机理。

图10：反应机理 来源：J. Am. Chem. Soc.

首先，在TMEDA存在下，芳基锌试剂还原预催化剂Fe(acac)3得到具有催化活性的铁物质A, A进而与2-PySO2CF2H发生单电子转移得到自由基负离子B和铁复合物C，B自身裂解得到二氟甲基自由基，后者与铁复合物C重组生成中间体D.随后还原消除得到预期产物E和低价铁物质F,F又能与芳基锌通过金属转移生成A，形成催化循环。

结语：中科院上海有机所胡金波课题组开发了新颖的铁催化下氟烷基吡啶砜试剂对芳基锌试剂的直接二氟甲基化，反应条件温和，原料易得。该方案与目前发展成熟的芳基卤化物的二氟甲基化方案互为补充，是有机氟化学合成“工具箱”的重要添加。他们的工作不仅提供了一种新的芳烃二氟甲基化方案，而且为过渡金属催化体系下氟烷基砜的新反应性开阔了视野。

撰稿人：ChemY

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