先天性肾上腺皮质增生症

先天性肾上腺皮质增生症

李妈妈是一位年轻的准妈妈，在妊娠24周时因外院超声检查发现胎儿外生殖器异常转至我科就诊。李妈妈非常紧张，因为这样的噩耗已经不是第一次发生在她身上，早在2年前，她就曾经因胎儿外生殖器异常忍痛放弃了一胎。

我们对胎儿进行全面的III级超声检查（经伦理委员会审核进行胎儿外生殖器检查），结果发现胎儿的会阴部可见约10mmx9mm左右稍高回声团，未探及阴囊、睾丸及阴茎回声。只有超声检查是不够的，为进一步明确诊断，我们立即对孕妇进行了羊膜腔穿刺术，羊水检查结果提示这是一个染色体核型及染色体微阵列分析结果均正常的女性宝宝。而基因检测发现，孕妇及丈夫均为先天性肾上腺皮质增生CYP21A2基因突变的携带者，而宝宝非常不幸地同时遗传到父母双方的异常携带基因，成为先天性肾上腺皮质增生的患者，这也是引起她超声异常改变的原因。那么这种会导致胎儿性别模糊的疾病到底是什么呢？

什么是先天性肾上腺皮质增生症

先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia, CAH)是一组由肾上腺皮质类固醇合成通路各阶段各类催化酶的缺陷，引起以皮质类固醇合成障碍为主的常染色体隐性遗传性疾病。按已知缺陷酶的种类，将CAH大致分为6个型，21羟化酶缺陷症(21-hydroxylase deficiency,21-OHD)最常见，占90-95%，国际已有报道发病率为1/10000~1/20000。

CAH的致病机制

21-OHD由编码21-羟化酶(P450c21)的CYP21A2基因突变引起。P450c21催化17羟基孕酮(17-OHP)为11-脱氧皮质醇和催化孕酮(P)为11-脱氧皮质酮，两者分别为皮质醇和醛固酮的前体。P450c21活性低下致皮质醇和醛固酮合成受损。皮质醇低下，经负反馈使ACTH分泌增加，刺激肾上腺皮质细胞增生，以期增加皮质醇合成；但酶缺陷使皮质醇依然低下。因雄激素合成通路无缺陷，在高ACTH刺激下，堆积的17-OHP和孕酮向雄激素转化增多，产生了旁路代谢亢进的特征性后果——高雄激素血症。盐皮质激素合成通路阻滞使孕酮不能向醛固酮转化致醛固酮低下，致水盐平衡失调，可发生致命的失盐危象(未确诊者病死率可达4％-10％)。

至今发现CYP21A2基因的突变类型百余种，80％基因型-表型有相关性。按基因型-临床表型的关系，醛固酮、皮质醇缺乏的程度和高雄激素的严重程度，21-OHD分为两大类型：(1)典型21-OHD：按醛固酮缺乏程度又分为失盐型(WS，约占75％)和单纯男性化型(SV，约占25％)，(2)非典型21-OHD(NCAH)。

CAH患儿临床表现

临床谱带宽，诊断依靠临床表现、生化和激素检测综合判断，必要时应用基因诊断。

1. 失盐表现：醛固酮低下致失盐危象常是典型失盐型在生后早期首发表现，呈现以低血钠、低血容量为主要特征的休克，伴或不伴低血糖。危象一般由应激诱发。非危象起病者软弱无力、恶心呕吐、喂养困难、腹泻、慢性脱水和体格生长迟滞。

2. 高雄激素血症：不同年龄表现不一。女性患儿宫内在外生殖器分化的窗口期受高雄激素作用，使原始生殖结节向男性分化；出生时性别模糊，外阴不同程度男性化。轻度的为孤立性阴蒂肥大，最严重者酷似阴囊型完全性尿道下裂伴隐睾酌男性，并具共通尿生殖窦。但“阴囊”内不能触及性腺，有完全正常的女性内生殖器结构（卵巢和子宫）。因婴儿期雄激素受体不敏感，男性新生儿期和婴儿期时无阴茎增大等外生殖器异常，是延误诊断常见原因。至幼儿期，两性均会呈现外周性性早熟，男孩因对雄激素受体开始敏感，呈现阴茎增大，伴或不伴阴毛早生；女性患儿呈现异性性早熟。高水平性激素对下丘脑促性腺激素释放激素神经元的长期影响，至5岁起两性均可转化为中枢性性早熟。女性还可有第二性征发育不良和原发性闭经，有时在青春期或其后被拟诊为多囊卵巢综合征时才被确诊为21-OHD。两性均在幼年期开始发生线性生长伴骨龄增长加速，使成年身高受损。

3. 皮肤和黏膜色素增深，以乳晕和外阴为显，部分患儿可无此改变。

CAH的辅助检查

1. 血清17-OHP：17-OHP升高是21-OHD的特异性诊断指标和主要治疗监测指标。

2. 基础血清皮质醇和ACTH:典型患者血清皮质醇低下伴ACTH升高，也有21-OHD患者皮质醇在正常范围，而ACTH升高，需结合其他指标综合判断。

3. 雄激素：雄激素升高显著程度依次为雄烯二酮、睾酮和DHEA、DHEAS。

4. 血浆肾素和醛固酮：肾素在典型失盐型升高，但诊断特异性不高。醛固酮低下支持失盐型诊断，但有1/4患儿血清醛固酮可正常。

5. 失盐的生化改变：未替代治疗的失盐型患者有不同程度的低钠和高钾血症。危象时严重的低钠血症可致抽搐等中枢神经系统表现。严重的高钾血症（可≥10 mmol/L）可引起包括致命的严重心律紊乱等各类心电异常。

6. 气相色谱质谱联用( GC-MS)或液相色谱质谱联用( LC-MS-MS)方法，能测定30种以上尿中类固醇代谢产物，用于诊断各类肾上腺疾病（如CAH和肾上腺肿瘤）。

7. 对出生时性别模糊的婴儿应按性别发育障碍疾病( DSD)诊断流程，在生后尽早作B超检查了解有无子宫。

8. 染色体和基因诊断：婴儿期发现有皮质醇低下者，无论有无性别模糊（尤其女性表型）都必须做染色体检查，以与非21-OHD的其他病因的DSD鉴别。由于临床谱带广，对临床不能确诊21-OHD或需与其他相关疾病鉴别时，必须做基因诊断确诊。基因型和表型大部分有确定的相关性。

CAH的治疗

对于CAH的胎儿需要宫内评估和治疗。产前治疗的目的是抑制胎儿下丘脑-垂体-肾上腺轴的活性，预防女性胎儿外生殖器的女性男性化，地塞米松能最低限度结合皮质醇结合蛋白通过胎盘，抑制ACTH释放。孕8-12周为性别分化关键时期，需从孕8周前开始用药。

按照21-OHD不同型别制定治疗目标。治疗目标包括替代生理需要以防止危象发生，同时合理抑制高雄激素血症。抑制高雄激素血症目标是为保证未停止生长个体有正常的线性生长和青春发育，减少成年身高受损；在停止生长和青春发育完成后保护生育能力，预防骨质疏松和减少心血管的风险。治疗方案需个体化。目前应用于儿童和青春期替代治疗的皮质醇制剂包括了属糖皮质激素的氢化可的松(hydrocortisone．HC)和属盐皮质激素的9-α氟氢可的松(flurinef，FC)。

CAH的预防

对于曾经生育过或可能生育CAH患儿的夫妇，若明确病因，可行植入前产前诊断选择正常的胚胎。一旦妊娠，需行介入性产前诊断（绒毛/羊水/脐血）。

参考文献：《先天性肾上腺皮质增生症21-羟化酶缺陷诊治共识》，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢病学组，中华儿科杂志2016年第54卷第8期