低密度脂蛋白胆固醇LDL-C，到底应该降到多少？

胆固醇在血液中以脂蛋白的形式存在，血浆中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）浓度与冠心病的发病率有明显正相关。过去，他汀类药物奠定了抗动脉粥样硬化治疗的基础，近些年随着非他汀类药物相关临床研究不断出现令人振奋的结果，未来临床血脂目标值的管理和用药策略将发生怎样的变化？

2018年长城会期间，山东大学附属济南市中心医院院长、心内科主任苏国海教授为我们梳理了血脂管理的最新进展。

胆固醇、他汀与动脉粥样硬化的百年历程

一百多年前，人们就认识到了胆固醇可能与动脉粥样硬化有关。随着近几十年来循证医学的广泛开展，胆固醇理论再次得到了充分地证实。

1994年的「4S试验」第一次在冠心病人群中应用他汀药物，开启了他汀的循证医学时代。研究发现，冠心病的患者应用他汀治疗以后，能够显著降低冠心病死亡率以及全因死亡率。在随后的20多年的时间里，大量的循证医学不断涌现，相应的指南也随之改变，逐步把胆固醇、LDL-C进行了强化。

过去美国ACC(美国心脏病学会)/AHA(美国心脏协会)指南、美国国家胆固醇教育计划(NCEP)ATPⅠ、Ⅱ、Ⅲ指南、欧洲指南，包括中国指南，对LDL-C目标值限定比较宽泛，但随着认识的深入，LDL-C的靶目标值正在逐步得降低。

非他汀药物的兴起

近期，一些非他汀类、更加强效的降脂药在循证医学中得到了非常好的结果。他汀作为一种抑制胆固醇合成的药物，由于存在「6%效应」（一个标准剂量他汀翻倍以后，LDL-C的降低并不能同样达到翻倍的一个效果，降幅仅增加6%左右）,降低LDL-C的能力是有限的。

在此之后，药物学家和临床学家研发了像依折麦布这样的胆固醇吸收的抑制剂，特别是近几年关于PCSK9单克隆抗体的临床研究，整个改变了对血脂，特别是胆固醇和低密度脂蛋白的进一步认识。

2015年公布的他汀加依折麦布的研究，把LDL-C降到了53.7mg/dl。在此之前的指南中，对极高危的患者LDL-C的目标值是≦70mg/dl。这个临床实验结果降到53.7g/dl，仍然见到了心血管事件进一步的下降。

去年公布的FOURIER研究是他汀联合pcsk9就单克隆抗体，联合治疗使LDL-C降到了30mg/dl，成为在过去的临床实验中结果最低的一次，仍然看到了主要复合终点（心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、因不稳定性心绞痛住院、冠脉血运重建）降低了15%，给了人们在动脉粥样硬化的防治领域中极大的信心。

最近公布的ODTSSEY研究也是另一项PCSK9单克隆抗体和他汀联合应用，与单用他汀相比，结果仍然获得了15%的降低。

通过这一系列的循证医学的证据，胆固醇理论对血脂，特别是LDL-C进一步降低的认识更加深入。但是对不同人群，靶目标值到底应该限定到多少？ 现在的指南并不完全一致。第二，究竟应该通过什么手段把LDL-C降下来？这是我们目前可能要面临的两个问题。

血脂管理的目标值更加严格

随着对胆固醇理论的认识进一步深入，LDL-C的临床试验结果降得越来越低，证据越来越充分，指南也在改变。

在过去，美国国家胆固醇教育计划(NCEP)的ATPⅢ指南的靶目标值是100mg/dl，可选70mg/dl。到了2016年，欧洲血脂异常管理指南中对于极高危患者，LDL-C要降到＜70mg/dl，或降低至少 50%（基线 LDL-c 介于 70～135 mg/dL）。

在FOURIER研究和ODTSSEY研究后，我们认为LDL-C可能需要降的更低。2017年的美国糖尿病综合管理指南，对于糖尿病合并ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）的极高危患者建议≤55mg/dl。其他的指南，包括台湾2017年指南，对极高危的患者糖尿病也建议LDL-C降到55mg/dl。

临床实验总是走在指南之前，FOURIER研究和ODTSSEY研究的结果降得很低，特别是FOURIER研究降到30mg/dl，在研究中还有很多亚组降到小于10mg/dl时，仍然看到了事件的降低，而且不良反应如肌肉、肝脏、新发糖尿病、认知障碍等未见显著增加。

因此苏教授认为，将来指南的目标值可能会进一步下降。

过去他汀奠定了抗动脉粥样硬化的基础，他汀的疗效显著，但对于部分患者，它的降脂作用有限，无限制地增加剂量会提高肌肉、肝脏等不良反应的发生风险。联合治疗是摆在我们面前一个非常重要的途径。虽然PCSK9单克隆抗体在国内还没有上市，但预计的时间不会太长。

目前的策略，他汀对绝大部分患者可能需要强化。如果单药不能达标，在国内可能需要他汀和依折麦布的联合。将来，极高危的患者可能选择他汀和PCSK9抑制剂的联合方案。

希望国内的企业能够生产出更加优质的如 瑞舒伐他汀这些比较强效的他汀类药物，使我们能够应用到强效、安全、价廉的他定的药。像 舒夫坦这一类药物，最近通过了和原研药品的一致性评价，能够使给我们的病人带来更多的获益。

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编辑 | 书怡

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