晓知论知|晶型药物专利只有被无效一种可能吗？

作者|刘元霞 北京知元同创知识产权代理事务所

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（本文6239字，阅读约需12分钟）

引 言

美国新基公司（Celgene，又称“细胞基因公司”）的来那度胺于2015年底FDA获批上市，现已成为治疗多发性骨髓瘤的TOP1药物，并被成为“新三大神奇药物之一”。但2018年8月24日的最新法律状态表明，新基公司的所有来那度胺晶型均已因未交年费失效、公开后视撤或者驳回。

（表1 新基公司来那度胺的晶型相关专利状况）

由上表可见，新基公司已经放弃了所有来那度胺晶型专利在中国的专利保护，加上原研化合物专利已经被无效，则目前只有来那度胺的用途专利处于有效状态。

医药企业，尤其是外企不缴纳年费的做法是较为罕见的，因而对于新基公司的上述做法，业界有观点认为，是因为目前中国的晶型专利一旦进入无效程序，被维持有效的可能性极低。因而对其晶型专利已无维持的必要。

为此，笔者梳理了晶型专利无效相关的案例，以期对于晶型发明的可专利性提供一点建议。

° 晶型专利的现状

药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此对存在多晶型的药物进行研发以及审评时，对其晶型分析会予以特别的关注。而从专利布局角度来说，为了形成有效的专利保护，原研企业会针对原研化合物、晶型、中间体、制剂、第二药用、制备方法等等主题进行系列保护，而仿制药企业，研究开发出新的晶型，避开原研专利的保护期，甚至能够获得专利保护。

有文章[1]统计发现，近30年来，药物晶型的专利申请量剧增。而其中，中国申请人已提交2116件晶型专利申请，占总量55.5 %，位居首位；美国651件，占总量17.1%，德国、印度和瑞士3国平均申请量为144件。

（表2 近30年的晶型专利申请量）

笔者梳理了一下近年来的晶型无效案例，如下表所示：

（表3 近年来的晶型无效案）

由上表可见，25件专利无效案中，除了“阿托伐他汀钙”（立普妥）案因公开不充分无效、“兰索拉唑”案因不支持无效；“阿德福韦酯”（又称“代丁”）因具备新颖性被维持以外；其他22件专利均主要以不具备创造性为由被宣告无效或部分无效。

公开不充分或不支持

°

阿托伐他汀钙晶型案（最高院2015十大知识产权案例）

权利要求保护的1-8个摩尔水的阿托伐他汀水合物，但“由该实施例1无法确信所述方法是否必然会得到含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物。因此，本领域技术人员无论是根据说明书给出的一般性方法，还是根据具体实施例，均无法确信如何才能受控地制备得到本专利保护的含1-8摩尔水(优选3摩尔水)的I型结晶阿托伐他汀水合物。”

°

兰索拉唑晶型案

在兰索拉唑案中，请求人仅对权利要求1、2、5和6提起无效，最终，这些权利要求“概括了较宽的保护范围，包括了多种可能从不同溶剂系统、不同操作条件下获得的结晶，且包括0.5水合物-5.0水合物。对于同一物质的晶体而言，其存在多少结晶形式，以及存在何种结晶形式是无法预测的，一种晶形的获得一般需要通过实验结果来确定。”

以公开不充分或得不到说明书支持将这些权利要求宣告无效都是极具代表性且较为少见的案例。

新颖性

根据上表公开的数据可见，截止目前，并无一件晶型无效案以新颖性为由被宣告无效。由于晶型专利中至少会通过XRD等参数对其进行限定，而这些参数很少在现有技术中予以公开，因而主张涉案专利保护的晶型与现有技术相同，其大多采用的是推定新颖性标准。而此时，对于请求人的举证责任的要求则较为严格。

复审委对新颖性无效理由的观点都较为一致，复审委认为“如果现有技术没有明确表征其晶体形态，且根据现有技术公开的制备方法也无法确认其制得的晶体形态与权利要求所保护的晶体形态相同，则不得断言权利要求不具备新颖性。”（哌林多普利叔丁基胺盐案）。

当然，笔者也注意到，复审委在有些案例中，并非直接认定涉案专利与现有技术不相同，而是以尚没有证据能否破坏新颖性的较为稳妥的表述方式。例如，2008年的 “雷洛昔芬”晶型第一案中，复审委采用“由于权利要求1要求保护的产品与证据1公开的产品之间存在上述区别技术特征，且请求人未提供其它证据足以证明二者实质上相同，因此，证据1尚不能破坏权利要求1的新颖性。”同样地，在2013年的“结晶青霉素案”中，复审委仍然坚持“…但未提供其它足以证明其与证据1公开的晶体实质相同的理论依据或证据，因此，在权利要求1与证据1产品的参数不同、制备方法也存在差异的情况下，尚不能认为证据1能够破坏权利要求1的新颖性”。

还需要提出的是，在“阿德福韦酯”（又称“代丁”晶型）案中、该专利的申请日为2002年11月19日，授权公告日为2007年3月7日。请求人以申请日为2002年7月8日、公开日为2003年2月12日的第02137905.X号(下称905号)发明专利申请作为抵触申请（该申请的申请日在先，但公开日在后，故不属于现有技术，只能用于评价新颖性），评价744号专利的新颖性。复审委最终维持专利权人修改后的专利有效。该案同样也可以看出，复审委对于参数的严格把握。

创造性

业界曾有观点认为，晶型无效案的创造性标准自2014年之后变得严格起来。但从上表可以看出，自2008年开始，所有晶型无效案的标准一贯保持一致，并未出现明显变化，而发生改变的应该是实质审查部门。这是因为，2014年前，实审程序中，基本采用的是如果满足新颖性，则相应地具备了创造性的标准，其原因是“某种化合物是否存在晶体形式、存在多少种晶体形式以及存在何种晶体形式具有不可预期性，因此化合物新晶型的技术方案是非显而易见的”。但通过对上述案例的分析可以看出，由于晶型化合物和原研化合物或其他已知的晶型化合物相比，其结构非常接近，则此时需提供预料不到的技术效果，以证明晶型化合物的创造性。但哪些技术效果可以被认为是预料不到的尚无明确规定。

鉴于创造性是目前晶型无效的主要理由，故下文结合案例分析有可能被采信的技术效果。

°

未记载技术效果

上表3中，“四苄基伏格列波糖”案和“厄洛替尼”案中，均未记载被无效晶型的任何积极的技术效果。故此类情形争辩创造性，难度较高。

°

解决杂质残留

“雷洛昔芬”晶型案（又称“晶型第一案”）

该案中，专利权人主张本专利相对于证据1所产生的技术效果是避免因形成雷洛昔芬盐酸盐溶剂化物而使雷洛昔芬盐酸盐产品中含有氯苯。但“没有证据可以表明本专利所声称的氯苯残留的技术问题在现有技术中确实存在，并且即使该技术问题存在，实际上也并不能通过本发明的技术方案而得解决。由此可见，本专利相对于证据1实际上并未解决氯苯残留的技术问题或产生相应的技术效果。”

故此可知，对于声称要解决的技术问题，至少需要满足：（1）确实存在该技术问题；（2）本专利已经解决该技术问题。此时才有具有创造性的可能。

°

稳定性

涉及稳定性的案例包括“结晶青霉素”、“盐酸他喷他多”、“他唑巴坦”、“卡格列净”、“依非韦伦”、“多尼培南”等，这也是晶型案中最为常见的技术效果描述。

在“盐酸他喷他多”案中，复审委认为：存在研究制备有机药物的多晶型并从中寻找符合药物生产和使用需要的稳定型晶型的普遍动机，…因此本专利晶型A的稳定性效果是本领域技术人员能够预料到的。

“他唑巴坦”案中，复审委认定，“本专利声称所解决的技术问题是…提高他唑巴坦结晶的储存稳定性”；而“采用使用重结晶等方式进行结晶是常规手段，由于已知他唑巴坦是一种能够形成晶体的化合物，本领域技术人员有动机改变结晶条件以获得其另一种晶型…”。

这些案例中，对于稳定性的认定也是目前对晶型稳定性的普遍观点。基于此，笔者理解，仅仅只有晶型稳定性的效果数据，即便是稳定性改善很高（例如提高了50%，甚至是90%），可能也很难证明其满足创造性的要求。

°

溶出度

在“右酮洛芬氨丁三醇”案中，专利所涉片剂的溶出提高，“用本发明的多晶型获得的片剂在溶出速率上具有显著的、有统计学意义的优点”。但“本领域技术人员在面对本专利涉及的右酮洛芬氨丁三醇时，特别是当发现其存在不稳定、压片机械性及溶出速率等不能令人满意时，首要的研究思路是寻找更好的晶型。”

°

多个技术效果的组合

溴化替托品案（最高院十大典型案例）

该案中，说明书提及的技术效果涉及：活性稳定性、药物制剂制造过程的稳定性、最终药物组合物的稳定性，纯度高，长期储存的稳定性，物理及化学稳定性、活性物质的粒径必须可以通过研磨而缩小至适当的程度等(参见本专利说明书第2页第1段至第3页第3段)。说明书中仅笼统地提及了上述技术效果，但说明书中没有提供任何证据表明上述技术效果的存在。

而且在最高院的再审判决中明确指出“…对于某种化合物是否存在晶体形式、存在多少种晶体形式以及存在何种晶体形式的不可预期性并不能等同于创造性审查中的“非显而易见性”。”

该案确立了如下标准“在创造性评判中能够被考虑的预料不到的技术效果，除了应当在原申请文件中明确记载以外，还应当是给出了相应实验数据予以证实的技术效果。”

“替诺福韦酯”系列案

在吉利德公司的“替诺福韦酯”（345专利，委内编号4W101392）案中，说明书指出，Bis（POC）PMPA的富马酸盐相比游离碱和其他盐具有出人意料的最佳理化性质的组合，具有高熔点、不易吸湿，具有良好的固态稳定性，良好的水溶性和水稳定性。但是，说明书仅记载了富马酸盐与柠檬酸盐的固态化学稳定性，因此，其实际解决的技术问题仅是“相对较高的溶解度和稳定性”。即，说明书声称要解决的技术问题可能并非实际解决的技术问题，后者需要根据最接近的现有技术进行对比后方可以确定。

在吉利德公司的另一件“替诺福韦酯”（460专利，委内编号4W100925）案中， “本专利所有的活性实验结果，包括本专利说明书实施例14-16部分分别给出的关于化学稳定性…、生物利用度…以及对HIV-1的抗逆转录病毒活性…方面的实验数据”。但是，对于这些试验数据，“本专利说明书中给出的三方面活性数据均对比的是碳酸酯前药与PMPA原药之间的活性效果，而没有给出证据II-2中提到的羧酸酯前药或其他类型前药在上述三方面的活性效果，由于证据II-2也关注了这三方面的效果，并且也指出其所研究的前药化合物在这三方面相对于原药具有明显改善的效果”。即，说明书记载的效果数据可能并非与最接近现有技术相比获得的效果数据，因而对于此类效果数据需仔细甄别。

事实上，在“依非韦伦”、“多尼培南”、“头孢他啶”案中，笔者注意到，复审委指出“由于将化合物制备为晶体形式时由晶体及特定晶型自身所决定的某些优点（例如晶体通常具备的相对稳定、纯度高、操作性好等优点）对于所属技术领域的技术人员是已知的，在完成化合物产品的开发后，继续研究更具利用价值的晶体以及在制备出该化合物的某种晶体后继续研究制备其他晶体是本领域技术人员普遍的研究思路，并且通常也是利用所属技术领域的技术人员所知晓的晶体所具有的一般性质和效果且利用常规的晶体制备的实验手段来完成的。在此情形下，要使得到的化合物晶体获得专利权的独占性保护，则要求该化合物晶体应当相对于与之结构接近的已知化合物或已知晶体，能够具有预料不到的技术效果，这样才能满足专利法对于创造性的要求。”笔者理解，这是晶型专利有效性判定中，非常重要的一个判断原则。

通过上述案例分析，并结合其他国家[2]的审查和诉讼案例可知，晶型专利如果想要具有创造性，可以从如下两方面考量：（1）新的晶型是否是通过常规的结晶手段所无法获得的；（2）所述新的晶型取得的技术效果是否是本领域技术人员所预料不到的。而所述的技术效果通常可以着眼于以下方面：纯度、溶解性、溶出度、溶出速率、吸湿性、稳定性、流动性、可压缩性、凝聚性、生物利用度等。

这些技术效果中，单一的技术效果，例如稳定性或者溶解度等都不太容易证明其具有预料不到的技术效果。因而笔者认为，若希望晶型专利能够获得稳定的专利权，一方面应尽可能多地通过试验数据的验证，以证明其具备预料不到的技术效果，例如不仅溶出高，吸湿性也改善等等。另外一方面，可以从晶型的获得是非常规技术手段，而获得的晶型也具有有益的技术效果角度出发予以论证。

当然，笔者也期待着晶型的授权和确权标准能够有更为清晰的指导原则，毕竟对于医药企业来讲，有时候研发一个新的晶型，需要进行长时间的试验条件的摸索，和大量的试验验证。而这些在晶型领域的试验摸索和付出总是因不具有创造性而驳回或无效，一定程度上可能也会影响研发人员的创新积极性。

注释：

[1]“药物知识产权保护的第二道防线：晶型”，强生，药渡公众号，2017.11.08。

[2]韩国最高法院在抗高血压药乐卡地平盐酸盐晶型（Lercarnidipine）专利无效判决中（2010 Hu 2865，2011.7.4）认为，如果没有特殊情况，一个新晶型，只有当其与现有技术相比，效果方面具有质的不同或量的显著差异时，该新晶型才具备专利法意义上的创造性。…法院认为，多晶型改变引起溶解度相差5-10倍是常识。该院判决认为，不能仅依据溶解度提高，就认为该发明多晶型物有显著效果。