标志物探索—ERBB突变肺鳞癌患者可从阿法替尼获益更多

编译：Juju来源：肿瘤资讯

LUX-Lung 8三期临床试验发现阿法替尼较厄洛替尼二线治疗肺鳞癌预后明显改善，如何选择合适的人群接受阿法替尼治疗仍存在很大的疑惑。本研究采用二代测序方法，回顾性分析了LUX-Lung 8入组人群的肿瘤突变谱，并对ERBB突变是否可作为阿法替尼获益的预测生物标志物进行了探索。

研究背景

肺鳞状细胞癌存在很大的异质性且基因图谱复杂，截止目前，含铂双药仍为大部分肺鳞癌患者的一线化疗方案，二线治疗方案也较为局限包括厄洛替尼、多西他赛等。近期，多种新药被批准用于治疗肺鳞癌，一线治疗用药包括EGFR单抗耐昔妥珠单抗（联合一线化疗）、免疫检查点抑制剂派姆单抗（用于高PD-L1表达肿瘤）。同时，免疫检查点抑制剂纳武单抗、派姆单抗、阿特朱单抗，抗VEGFR抗体ramucirumab，ERBB阻断剂阿法替尼也被批准用于二线治疗。而这些新药的适宜人群如何选择，是否有相关可预测生物标志物也引起了很大关注。

LUX-Lung 8三期临床试验比较了阿法替尼与厄洛替尼二线治疗肺鳞癌的疗效，结果发现阿法替尼组明显改善了OS（中位：7.9 vs 6.8个月，P=0.008）和PFS（中位：2.6 vs 1.9个月，P=0.01）。基于此结果，阿法替尼被批准用于肺鳞癌的二线化疗。

为了评估阿法替尼疗效是否与分子分型有关，研究者对LUX-Lung 8试验中的245名患者肿瘤样本进行了二代测序（NGS）。研究的主要目标是：（1）评估该队列中肺鳞癌的遗传特征；（2）发现该群体中的常见突变基因；（3）分析队列中ERBB家族部分基因的累积突变频率，并评估这些突变是否与结果相关。

研究方法

本研究为对LUX-Lung 8试验的回顾性分析。LUX-Lung 8试验入组IIIB或IV期肺鳞状细胞癌且接受≥4个周期的含铂双药化疗后疾病出现进展的患者。患者1：1随机接受阿法替尼（40mg / d，398例）或厄洛替尼（150mg / d，397例），且在入组时留取肿瘤及血液样本已供后续分析。对组织样本应用新一代测序技术进行肿瘤基因分析（TGA），同时通过免疫组化（IHC）对表皮生长因子受体（EGFR）表达水平进行评估。

使用Cox比例风险回归模型来计算HR和95％CI，双侧P<0.05被认为有统计学意义。

研究结果

LUX-Lung 8共入组977名患者，随机分配795名患者，其中阿法替尼组398例，厄洛替尼397例。在742例肿瘤组织可用的样本中，440例可进行TGA分析（PFS> 2个月：320例；PFS≤2个月：120例）。由于195例不符合NGS标准，因此TGA亚组有245例。345名患者的肿瘤标本可用于IHC分析。TGA组和IHC组患者的基线情况与LUX-Lung 8是相似的。

图1：患者入组情况

将TGA队列中检测到的突变与从TCGA数据库中提取的肺鳞癌患者突变谱进行关联性分析，两者是基本相似的，但部分突变如KMT2A、KMT2D、FAT3和CDKN2A比TCGA中高。TGA队列中最常见的突变为TP53（214例，87.3％），LRP1B（96例，39.2％），KMT2D（81例，33.1％），CDKN2A（70例，28.6％），FAT3（67例，27.3％），PIK3CA（89例，36.3％），MAP3K13（79例，32.2％），BCL6（75例，30.6％）和FGF12（69例，28.2％）。

图2：TGA队列的突变与TCGA数据库中肺鳞癌患者突变谱进行关联性分析

在这一人群中，阿法替尼较厄洛替尼治疗的结局有所改善（中位PFS：3.5 vs 2.5个月；HR，0.69；95% CI，0.51-0.92；P = 0.01；中位OS：8.4 vs 6.6个月；HR，0.81；95% CI，0.62-1.05；P = 0.12）。通过TGA检测到的高频突变不可预测阿法替尼较厄洛替尼在PFS或OS上获益。

LUX-Lung 8阿法替尼组的398名患者中，其中21名患者（5.3％）对阿法替尼长期应答（接受治疗≥12个月），10/21进行了TGA分析，其中5例（50.0％）为ERBB突变阳性。因此，某种意义上可以推测，阿法替尼长期应答人群较总治疗人群存在更高的ERBB突变阳性率。

图3：阿法替尼长期应答人群较总治疗人群存在更高的ERBB突变阳性率。

在TGA队列的245例患者中，53例（21.6%）有1种及以上ERBB突变。在接受阿法替尼治疗的患者中，ERBB突变阳性的患者较阴性患者的PFS（中位PFS, 4.9 vs 3.0个月；HR, 0.62; 95% CI, 0.37-1.02; P =0 .06）和OS（中位OS, 10.6 vs 8.1个月；HR, 0.75; 95% CI, 0.47-1.17; P = 0.21）更长。在厄洛替尼组，有无ERBB突变与PFS和OS无关（中位PFS：2.7 vs 2.4个月; HR，0.76; P = 0.29; 中位OS：7.2比6.4个月; HR，0.84; P =0 .46 ）。

图4：阿法替尼治疗组，ERBB突变阳性较阴性的结局有所改善

在ERBB家族成员中，HER2突变与阿法替尼较厄洛替尼治疗的PFS和OS更佳有关（PFS：HR，0.06; 95％CI，0.01-0.59; P = 0.02；OS：HR，0.06; 95％CI，0.01-0.57; P= 0.02））。尽管HER2突变阳性的样本量较小，但相互作用P值显著（PFS：P = 0.006；OS：P = 0.003）。EGFR突变与结局无关。

图5：ERBB家族中HER2突变阳性与阿法替尼治疗获益更相关

EGFR IHC分析后发现，EGFR表达水平与结局无明显的相关性（中位PFS：2.0 vs 1.9个月，HR，0.64，P=0.14；中位OS：7.4 vs 6.6个月，HR，0.79，P=0.04）。

研究结论

新一代测序可能有助于识别哪些肺鳞状细胞癌患者可以从阿法替尼治疗中得到更多的获益。在这类患者中将ERBB突变（尤其是HER2突变）作为阿法替尼治疗的预测性生物标志物尚需进一步评估。

参考文献

Association of ERBB Mutations With Clinical Outcomes of Afatinib- or Erlotinib-Treated Patients With Lung Squamous Cell CarcinomaSecondary Analysis of the LUX-Lung 8 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Doi：10.1001/jamaoncol.2018.0775

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