无症状结直肠癌伴不可切除肝转移， 原发灶切除能否延长生存？

作者：金克敏来源：北京大学肿瘤医院肝胆外一

本专题作者

临床上结直肠癌同时性肝转移根据原发灶有无临床症状及肝转移灶是否可切除分成四种情况：（1）原发灶无症状，肝转移灶可切除；（2）原发灶无症状，原发灶不可切除；（3）原发灶有症状，肝转移灶可切除；（4）原发灶有症状，肝转移灶不可切除。对于后两种情况的治疗原则不存在争议，应首先处理原发病灶（或同时处理肝转移灶）。而对于第一种情况，涉及到术前化疗，同期或分期切除等问题，将在后面的几期内容里进行推送。对于第二种情况是应该先转化化疗，还是应该先切除原发灶？目前尚无前瞻性随机对照临床试验进行回答。本文就该情形原发灶切除能否获益的回顾性研究向大家做下介绍。

无症状结直肠癌伴肝转移患者，原发灶需要外科或内镜处理的概率及相关危险因素分析

在1996年以前，晚期结直肠癌的化疗主要以5-FU单药为主，回顾性分析发现无症状不可切除同时性结直肠癌肝转移患者在病程中因原发灶症状需要外科或内镜干预的可能性为9%-29%。随着近年来伊立替康、奥沙利铂及靶向药物的使用，这个概率会有下降吗？

韩国学者Yun JA等对259例无症状不可切除同时性结直肠癌肝转移患者进行回顾性分析，这些患者均首先接受全身化疗，其中201例(77.6%) 患者接受了XELOX / FOLFIRI / FOLFOX±靶向药物治疗，结果57例患者（22.0%）在化疗过程中需要外科或内镜干预，其中22例行旁路手术或肠造瘘术，22例行结肠内镜支架置入术，13例行原发灶切除术。多因素分析发现肿瘤位于直肠及肿瘤直径大于5cm是需要干预的独立危险因素。

美国学者Nitzkorski JR总结了该中心143例原发灶无症状的Ⅳ期结直肠癌患者先接受全身化疗的资料，发现共14例（9.8%）患者在病程中出现原发灶症状，需要外科或内镜干预。这些患者中71.4%接受了伊立替康和/或奥沙利铂方案化疗，50%接受了Bev靶向治疗。多因素分析未发现原发灶出现症状的独立危险因素。

Poultsides GA等报道了MSKCC 233例无症状Ⅳ期结直肠癌患者初始接受伊立替康、奥沙利铂或三药化疗±Bev过程中需要外科、放疗或内镜干预的概率，结果一共16例患者（7%）因肿瘤梗阻或穿孔需要外科急诊干预，10例患者（4%）需要非手术干预（内镜或放疗）。原发病灶位于直肠、使用Bev及转移灶负荷均与原发灶需要干预无关。

总体来看，在现代化疗及靶向治疗时代，原发灶出现症状需要外科干预的概率有下降的趋势。

无症状不可切除结直肠癌肝转移，行原发灶切除能否延长总生存期？

目前大多数研究及荟萃分析均提示无症状不可切除同时性结直肠癌肝转移患者行原发灶切除对比单纯化疗±靶向治疗可以延长总生存期（表1）。

表1

但这个结论一致广受诟病，究其原因有以下几点：（1）接受手术者肿瘤ⅣB分期比例低，肿瘤负荷相对小，结肠癌比例更高；（2）接受手术者一般情况较好，PS评分低，有更多的机会接受多线化疗及靶向治疗；（3）部分研究纳入了原发灶及肝转移灶行根治性切除的患者；（4）目前所有研究均为非RCT研究。因此该结论证据级别不高。

为降低潜在病例选择偏倚，MD Anderson学者Alawadi Z等采用了实验性变量分析方法和地标法（生存期超过12月者纳入统计分析），结果一共15154例患者纳入研究，其中8641例（57%）进行了原发灶切除，虽然Cox回归分析及倾向性评分分析发现原发灶切除组总生存期明显延长，但是经实验性变量分析和地标法进行调整后原发灶切除组的生存优势消失（表2）。

表2

近来，有学者提出左半结肠不可切除肝转移患者在病程中易发生梗阻、出血、穿孔等急性并发症，需要外科或内镜处理；另外左半结肠患者生物学行为好于右半结肠，且RAS突变比例低，有更多机会接受抗EGFR治疗；因此左半结肠癌不可切除肝转移患者接受原发灶切除获益可能大于右半结肠癌患者。广州中山大学肿瘤中心的ZHANG RX等回顾性分析了该中心2007年-2013年共194例原发灶无症状伴不可切除同时性结直肠癌肝转移患者的临床病理资料，其中125例接受姑息性原发灶切除术，69例患者仅接受系统化疗，多因素分析发现原发灶位置是影响患者生存的独风险因素（RR 0.569, p=0.007）。进一步亚组分析发现对于右半结肠组，影响患者预后的独立危险因素只有组织学类型；对于左半结肠组，影响患者预后的独立危险因素包括组织学类型、肝转移是否多发及原发灶是否姑息切除（表3）。

表3

生存分析发现：与单纯化疗比较，右半结肠组术后生存期无明显延长（12个月vs 10 个月，p=0.910），而左半结肠组有明显延长（22个月vs 14个月，p=0.009）（图1）。

图1

作者认为左半结肠伴不可切除CRLM者行原发灶切除可明显延长生存，但需要前瞻性RCT研究进一步证实。

本期总结

在现代化疗及靶向治疗过程中，无症状结直肠癌伴不可切除肝转移患者发生原发灶症状的可能性较低。虽然，回顾性研究提示原发灶姑息切除可延长患者生存，尤其是左半结肠者，但是这些研究多存在明显的选择偏倚，因此该结论需要谨慎对待，需要前瞻性RCT研究来证实。